受试者必须符合以下所有标准才能进入本研究:
1. 在任何研究活动/程序开始之前签署知情同意。
2. 年龄≥18 周岁。
3. 预期生存期 ≥ 3 个月。
4. 对于前列腺癌根据 RECIST 1.1 和 PCWG3 标准,至少有一个可评估病灶,其他晚期实体瘤根据 RECIST 1.1 标准至少有一个可测量病灶。
5. 同意提供满足检测要求的肿瘤组织样本;对于 Ia 期,若受试者无法提供肿瘤组织样本,在符合其他入排标准情况下,经研究者评估后可以入组;对于Ib/II 期,若已有满足要求的 BRCA1/2 基因检测报告,且无法提供肿瘤组织样本,经研究者评估后可以入组。
6. ECOG 评分 0-1。
7. 对于各阶段受试者肿瘤类型限定如下:
a) Ia 期:经组织学和/或细胞学检查证实的晚期实体瘤,且既往标准治疗失败,目前不耐受、不适合或无标准治疗方案的受试者。
b) Ib/II 期:
经组织学和/或细胞学检查证实的晚期卵巢癌/上皮性输卵管癌/原发性腹膜癌,并符合以下条件:
• 对于铂敏感复发的受试者:既往仅接受过 1 种 PARP 抑制剂治疗失败,或对 PARP 抑制剂不耐受/不适合 PAPR 抑制剂治疗;且不耐受或不适合含铂方案治疗;
• 对于铂耐药复发的受试者,需要在入组前明确 BRCA1/2 突变;
• 筛选时,根据 RECIST 1.1 疾病发生进展或对于最近一线治疗不耐受。
经组织学和/或细胞学检查证实的晚期三阴性乳腺癌;或晚期激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌,且既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择;并符合以下条件:
• 基因检测结果存在胚系 BRCA1/2 突变;
• 标准治疗后复发或进展;
• 筛选时,根据 RECIST 1.1 疾病发生进展或对于最近一线治疗不耐受。
经组织学或细胞学检查证实的单一病理类型的前列腺腺癌,神经内分泌癌或小细胞癌除外,并符合以下条件:
• 持续的黄体生成素释放激素激动剂(LHRHa)或拮抗剂治疗(药物去势)或既往接受过双侧睾丸切除术(手术去势);未接受双睾丸切除术的受试者必须计划在整个研究期间维持有效的 LHRHa治疗;
• 筛选时睾酮处于去势水平(≤50ng/dL 或 1.7nmol/L);
• 筛选时为发生疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌,即受试者在接受去势治疗的同时,发生了下列 3 项中的 1 项或 1 项以上:①PSA 进展,定义为 PSA>1ng/ml 且至少有 2 次间隔≥1 周的 PSA 水平升高;②根据 RECIST 1.1 定义的疾病进展;③根据 PCWG3 标准定义的骨疾病进展,即在骨扫描发现有≥2 个以上新发病灶;
• 基因检测结果存在 BRCA1/2 突变;
• 既往仅接受过 1 种新型内分泌药物治疗(包括但不限于醋酸阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺等)失败,或对新型内分泌药物不耐受/不适合新型内分泌治疗;
• 既往仅接受过 1 种 PARP 抑制剂治疗失败,或对 PARP 抑制剂不耐受/不适合 PAPR 抑制剂治疗。
经组织学或细胞学检查证实的其它晚期实体瘤,基因检测结果存在BRCA1/2 突变,且既往标准治疗失败,目前不耐受、不适合或无标准治疗。
8. 受试者实验室检查数值符合以下要求:
1) 血液学实验室的评估:
• 中性粒细胞绝对值(ANC) ≥ 1.5×109/L(筛选期血常规检查前 1 周内未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),两周内未使用长效升白针);
• 血小板 ≥ 100×109/L(筛选期血常规检查前 1 周内未输注血小板,未使用血小板生成素(TPO));
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL(90 g/L)(筛选期血常规检查前 1 周内未输注红细胞,未使用促红细胞生成素(EPO))。
2) 肝功能的评估。在筛选期血生化检查前 7 天内未使用保肝药物纠正的情况下:
• 丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤ 2.5×ULN(对肝转移患者, ≤ 5×ULN );
• 天冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤ 2.5×ULN (对肝转移患者, ≤ 5×ULN );
• 总胆红素 ≤ 1.5×ULN(Gilbert’s 综合征 ≤ 3.0×ULN);
3) 肾功能的评估:
• 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min(根据 Cockcroft-Gault 公式),或肌酐 ≤ 1.5×ULN。
4) 凝血实验评估:
• 血浆凝血酶原时间(PT) < 1.5×ULN,或国际标准化比率(INR) < 1.5×ULN,若患者目前正在进行抗凝治疗,则 INR ≤ 3×ULN)。
9. 育龄妇女在进入本研究前,血清妊娠检查必须为阴性,并同意从研究开始,至试验药物末次给药后至少 6 个月内完全避孕;无生育可能的女性受试者应自然闭经至少 12 个月,且经过女性激素检测,专科医师判断为无生育功能后可入组;或筛选期至少 6 周之前经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎。男性受试者,必须同意从研究开始至试验药物末次给药后至少 6 个月内采取足够的避孕措施,且禁止捐精。
10. 经研究者判断,能遵守临床试验方案的所有流程。受试者满足下列任何一项标准将不能被纳入本研究:
1. 既往接受过 PARG 抑制剂治疗。
2. 已知对试验药物或其活性成分、辅料过敏的受试者。
3. 在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内(以时间更短的为准)使用过化疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗等抗肿瘤治疗;姑息性放疗为首次给药前 2 周内。
4. 本试验首次给药前 28 天内参加过任何其他临床试验者(末次试验药物给药距本研究药物首次给药在 28 天内)。
5. 受试者在给药前 4 周内进行了大手术或在本研究期间拟行大手术的受试者(穿刺或淋巴结活检等手术除外)。
6. 既往接受过异体组织/实体器官移植。
7. 诊断为炎性乳腺癌的受试者。
8. 对于前列腺癌,研究者判断的肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤,包括控制不佳的严重骨疼痛,最近 6 个月内发生的或预计近期很可能发生的重要部位病理性骨折和脊髓压迫等。
9. 前期接受过抗肿瘤治疗而毒性仍未恢复者(根据 NCI-CTCAE 5.0 毒性没有恢复到≤1 级)。研究者认为不影响受试者安全性评价的其他毒性(如脱发等)除外。
10. 在入组前 3 年内有其他恶性肿瘤史,且不符合临床治愈标准。以下情况除外:可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌。
11. 既往或目前存在中枢神经系统转移。
12. 肿瘤侵犯周围重要脏器及血管(如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等)或存在上腔静脉压迫综合征,或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险。
13. 存在有临床症状、且经反复治疗后控制不佳的胸腹腔积液、心包积液的受试者。
14. 患有全身活动性的严重感染:抗真菌治疗(无论静脉给药或是口服给药)治疗结束后需洗脱至少 2 周,其他静脉抗感染治疗结束后需要洗脱至少 1周,其他口服抗感染治疗需在试验首次给药前达到停药标准并停止治疗。
15. 入组前 1 年内患有结核感染病史,或超过 1 年以前有活动性结核感染病史且未经过充分抗结核治疗者。
16. 人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、梅毒(Anti-TP)阳性者。
17. 已知患有急性或慢性活动性乙型肝炎(HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性,且HBV DNA≥200 IU/mL 或≥10^3 拷贝数/mL)或急性或慢性活动性丙型肝炎(HCV 抗体阳性且 HCV RNA 阳性)。
18. 已知胃肠(GI)功能受损或是患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的 GI 疾病。首次服药前 6 个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿。
19. 合并有骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)/急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)或具有 MDS/AML 特征的受试者。
20. 已知受试者患有出血倾向的疾病如冯维勒布兰德氏病或者血友病等。
21. 心功能受损或临床上严重心脏疾病,包括下列任何一种:
1) 首次给药前急性心肌梗死或不稳定心绞痛 ≤ 6 个月;
2) 充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级为 III 或 IV 级);
3) 未纠正的严重心律失常、高血压 ≥ 150/100mmHg;
4) QTc 间期 延 长 ( 定 义 为 男 性>450ms,女 性>470ms)(Fredericia’s 公式,详见附录 4);
5) 既往有其他重大心血管疾病史(如瓣膜置换术、冠脉搭桥术等)。
22. 既往患有或伴有中枢神经系统病变,包括但不限于:癫痫、瘫痪、脑卒中、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神病等。
23. 活动性自身免疫性疾病和炎性疾病,例如:系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等,除外 I型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、药物控制稳定的甲状腺功能亢进、无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病)。
24. 受试者首次给药前 14 天内,服用已知 CYP3A 的中度或强诱导剂、抑制剂。
25. 给药前 28 天内接受过活病毒疫苗(包括减毒活疫苗)接种;允许接种灭活疫苗。
26. 妊娠或哺乳期妇女。
27. 其他经研究者判断不符合入组的情况。
目标人群:Ia 期:标准治疗失败的晚期实体瘤受试者;
Ib/II 期:标准治疗失败的晚期实体瘤(包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等)受试者,以下简称“目标适应症”受试者。
给药方法:
研究药物:XNW29016 片
规格:50mg,200mg
给药方式:空腹给药,每天 2 次(Ia 期和 Ib 期第一阶段 C0D1 仅给药 1 次),间隔 10-14 小时温水送服,受试者应在每日相对固定时间服药。连续服药 28 天为 1 个治疗周期。进餐 1 小时以前或进餐 2 小时以后温水送服。所有受试者均给药至疾病进展或出现不可耐受的毒性或其他原因终止给药(如撤回知情同意或死亡等)。
Ia 期
C0D1 给药前(-1 h 内)和给药后 0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8h、12 h、24 h 、36 h、48 h、72 h(C1D1 首次给药前);C1D8、C1D15 首次给药前(-1 h 内);C1D28 首次给药前(-1 h 内)和给药后 0.25 h、0.5 h、1h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h 和 12 h(C1D28 第二次给药前)采集血液样本。
Ib 期
第一阶段:
C0D1 给药前(-1 h 内)和给药后 0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8h、12 h、24 h 、36 h、48 h、72 h(C1D1 首次给药前);C1D8、C1D15 首次给药前(-1 h 内);C1D28 首次给药前(-1 h 内)和给药后 0.25 h、0.5 h、1h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h 和 12 h(C1D28 第二次给药前)采集血液样本。
第二阶段:
C1D8 和 C1D15 首次给药前(-1 h 内),C1D28 首次给药前(-1 h 内)和给药后 0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h 和 12 h(C1D28 第二次给药前)采集血液样本。
II 期:
C1D1 首次给药后 1~3 h、4~8 h,C1D8、C1D15 和 C1D28 首次给药前(-3
h)、C1D28 首次给药后 1~3 h、4~8 h 采集血液样本。所有受试者都将采集静脉血用于 XNW29016 片及主要代谢物的浓度检测,并可能用于开展血浆代谢产物鉴定,以确定主要代谢物。
注:PK 血样应根据试验计划采集,但在受试者因各种原因终止治疗或出组及发生严重不良事件(SAE)当天,应尽可能立即采集计划外的 PK 血样。PK 样本采集时间点的设置等将根据人体药代动力学特征进行适当调整。