入选祎俢畺财ӧó纂祢匜僬潘隍咋笤缐坍醮-1
1.年龄>18岁，性别不限。
2.ECOG评分0-2分。
经病理组织学证实为大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤3b级。3.其中大B细胞淋巴瘤包括WH02016定义的以下类型:
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，非特指型(NOS);二
富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤;
EBV阳性DLBCL，非特指型(NOS):
原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤;
高级别B细胞淋巴瘤，非特指型(NOS)和高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC和BCL2或BCL6重排:滤泡淋巴瘤或其他惰性淋巴瘤转化的DLBCL。
必须既往接受过至少2线系统性抗B细胞淋巴瘤治疗。受试者必须已接受过包括至少一个疗程的蒽环类药物4为基础的化疗(因心脏功能障碍绝对禁用的情况除外)和至少一个疗程的抗CD20的免疫治疗(除外CD20阴性受试者，或因严重毒性而禁忌使用)
诱导+巩固土移植土维持治疗计为1线系统治疗方案:
抗CD20单药治疗不能算作1线系统性治疗，
局部放疗不能算作1线系统性治疗。
入选标准-2
5.既往接受过靶向CD19治疗(包括单抗、双抗、CAR-T、试验性治疗等)者，需在选时提供病理组织学报告，证实在末次靶向CD19治疗后淋巴瘤组织仍然有CD19表达。6.入组时有影像学证据表明疾病复发或难治。
复发定义:末线治疗获得部分缓解(PR)或以上的疗效，治疗后出现疾病进展(满足难治性定义者除外);
难治性定义为:末线治疗中未获得部分缓解(PR)或以上的疗效，或者末次治疗方案之后6个月内复发，或者自体造血于细胞移植(ASCT)后12个月内复发(如果在ASCT后进行挽救性治疗，受试者必须对于末线治疗疗效<PR)。
根据Lugano 2014淋巴瘤疗效评估标准(Cheson 2014)，至少有1个可测量病灶(可测量病灶定义为:淋巴结病灶长径至少大于1.5cm，淋巴结外病灶长径大于1.0cm)。既往接受过放疗的病灶，只有在完成放疗后有明确疾病进展证据时才认为是可测量病灶。3.预期生存期大于3个月。
9.距清淋性预处理化疗7天内的血常规满足以下要求:
-中性粒细胞绝对值(ANC)>0.75x109/L;血红蛋白(Hb)>80g/L;
血小板计数(PLT)>50x109/L。
入选标准-3
10.充足的肝、肾、肺和心脏功能，定义为:
a)血清ALT和AST ≤2.5倍正常上限:
b)总胆红素< 1.5倍正常值上限，Gilbert综合征者除外，其总胆红素必须<3.0倍正常值上限:c)肌酐清除率(由Cockcroft Gault公式估算)(附录2)>60ml/min;d)室内通气条件下，非吸氧状态下血氧饱和度>92%;无具有临床意义的胸腔积液;e)左心室射血分数>50%:超声心动图确定无具有临床意义的心包积液: ECG无具有临床意义的异常发现。
11.接受造血生长因子支持治疗的受试者，包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和血小板激动剂(TPO)等，在最后一次接受生长因子支持治疗和筛选期评估之间必须有1周的间隔;接受血液制品输注者，需筛选期血小板评估与最后一次血小板输注至少间隔1周，需筛选期血红蛋白评估与最后一次红细胞输注至少间隔1周。12.筛选期，有生育能力的女性受试者血清妊娠试验结果必须阴性(经手术绝育或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力)。有生育能力的女性受试者和男性受试者必须在整个临床研究期间和最后一次研究治疗后1年内使用高效避孕方法:同时应承诺最后一次研究治疗后1年内不捐献卵子(细胞、卵母细胞)/精子用于辅助生殖。
13.自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
排除标准-1
已知对F01或研究中可能使用的药物(包括氟达拉滨、环磷酰胺、托珠单抗)的任何成份有变态反应、超敏反应、不耐受或禁忌症者，或既往发生过严重过敏反应的受试者。
原发中枢神经系统淋巴瘤及活动性NS受累，既往CNS受累治疗后经研究者评估病情稳定者可参加研究。2胃肠道淋巴瘤受试者在筛选前3个月内有>3级胃肠道出血病史以及研究者评估存在发生>3级胃肠道出血风险的受试者多(CTCAE，第5.0版)。
曾进行异基因造血干细胞移植。4.
5.清淋性预处理化疗前3个月内进行过自体造血干细胞移植。
既往接受靶向CD19CAR-NK治疗的受试者:既往靶向CD19CAR-T治疗的最佳疗效<PR者6.
T筛选前28天内经历重大手术或接种活疫苗。
在清淋性预处理化疗前的规定时间范围内接受过以下抗肿瘤治疗:8.a)在2周内或5个半衰期内(以研究者判断合适者为准)接受过小分子靶向治疗:在4周内或5个半衰期内(以研究者判断合适者为准)接受过大分子药物治疗(抗CD20单抗洗脱期为4周):b)在3周内接受过细胞毒性治疗或具有明确抗肿瘤作用的现代中药制剂治疗(脂质体阿霉素洗脱期为4周);c)d)在4周内接受过试验性治疗(明确的安慰剂对照组除外);
e)在2周内接受过局部姑息性放疗。
筛选时，任何与既往抗淋巴瘤治疗相关的AE，未恢复到<1级或基线水平(CTCAE第5.0版)(除外脱发、血常规和血生9化相关AE:血常规和血生化检测值参照入选标准第9和第10条)。
排除标准-2
10.既往有CNS疾病，如癫痫发作、脑血管意外(缺血/出血)、痴呆、小脑疾病、或任何CNS相关自身免疫性疾病。
11.筛选时，确诊且需要维持治疗的系统性自身免疫性疾病或确诊的系统性自身免疫性疾病处于活动期。
12.心血管功能不稳定:
a)筛选前6个月内发生过心肌梗死:
b)筛选前3个月内发生过不稳定性心绞痛:
c)未控制的、具有临床意义的心律失常(如持续性室性心动过速、室性颤动、尖端扭转);
d)MobitzI型II度或III度房室传导阻滞:
e)纽约心功能协会分级>3级的充血性心力衰竭:
f)高血压控制不佳(收缩压>160mg和/或舒张压>100mmg)或伴有高血压危象或高血压脑病;13.筛选时活动性乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)感染。允许HBSAg阳性和/或HBcAb阳性但HBV-DNA阴性，和/或HCVAb阳性但HCV-RNA阴性受试者入组(如果研究中心报告包括参考值范围，HBV-DNA和HCV-RNA检测正常上限以各研究中心的检测值为准，高于检测值上限定义为“阳性”;如果研究中心报告仅显示“阴性/阳性”，“阳性”以检测报告结果为准)。
14.已知血清HIV病毒抗体阳性或有活动性HIV感染史，以及活动性梅毒感染者。15.清淋性预处理化疗前14天内存在需要静脉使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物等治疗的、未控制的活动性感染。16.筛选前2年内存在需要治疗或有复发证据的恶性肿瘤(已手术切除的非黑素瘤皮肤癌，已治愈的宫颈原位癌，局部前列腺癌，低分期膀胱癌，乳腺导管原位癌、甲状腺癌除外)。
17.筛选期间使用方案明确禁止的合并用药/合并治疗。
18.研究者认为存在任何危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能障碍，可能影响受试者的安全性或研究依从性。
本研究分为两个阶段:
第1阶段为剂量递增阶段(包括单次给药剂量递增和多次给药剂量递增)单次给药剂量递增预设4个剂量组，根据剂量水平由低到高为(1)0.5x109CAR+NK细胞(2)3x109CAR+NK细胞，(3)6x109CAR+NK细胞，(4)9x109CAR+NK细胞。受试者计划仅接受1次F01输注。
第2阶段为剂量扩展阶段
在完成至少一例6x109CAR+NK细胞单次给药剂量组后，可进入6x109CAR+NK细胞(d0.3.7多次给药剂量组。完成6x109CAR+NK细胞多次给药剂量组DLT观察后将审数据，由申办方根据SRC的建议综合考量决定是否探索9x109CAR+NK细胞或其他剂量的多次给药。既往F01治疗获得>PR疗效且耐受性良好的受试者，经研究者评估进行再次F01输注(即多周期给药)的获益大于风险的受试者在清淋后可接受原剂量或当前已验证的安全剂量进行多周期的F01输注治疗，以巩固或加深疾病缓解。
