入选标准
患者必须符合以下所有标准,才能参加本研究:理解并提供书面知情同意书,并遵守方案中规定的要求,
年龄>18岁,<75岁
预期生存期>3个月
对于I期和I期患者,须提供进行GPC3和P53检测的肿瘤组织标本,如不能提供存档组织标本,须进行一次新的活检。I期:.
HCC:
经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌(HCC)患者。中国肝癌分期方案(CNLC)确定的a期、Ib期,Ia期以及Ib期或巴2)塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚期)的HCC(附录7)。对于适合手术治疗的CNLC分期的IIa-IIIa期或BCLC分期B期,受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展,或者不适合接受手术或局部治疗(包括消融治疗、介入和放疗)。
Child-PughA级或较好的B级(≤7分)。
既往接受标准治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌(包括但不限于靶向治疗,免疫治疗或化疗。不耐受指患者既往接受抗肿瘤药物治疗后出现的:1.≥3级血液学毒性(如白细胞降低、中性粒细胞降低等):2.非血液学毒货矗性橪▲幟匆倘攵叽史諳馀如胃肠道反应、手足综合征等)反应乡3级:3.神经毒性>2级:4.研究者判断的其他不能耐受抗肿瘤药物治疗的情形)其他晚期实体瘤:经组织学和/或细胞学证实的标准治疗失败或不耐受、无标准治疗的晚期实体瘤患者。
T期:
扩展瀝纞爽舶队Ұ晡銷阃讦担乡鄆膻格(HCC):
1)经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌(HCC)患者
2)中国肝癌分期方案(CNLC)确定的Ia期、Ib期,Ia期以及Ib期或巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚期)的HCC(附录7)。对于适合手术治疗的CNLC分期的IIa-IIIa期或BCLC分期B期,受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展,或者不适合接受手术或局部治疗(包括消融治疗、介入和放疗)。
3)Child-Pugh A级或较好的B级(<7分)
4)既往接受标准治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌,扩展队列2(LSC):
经组织学或细胞学检查确诊的、局部晚期或转移性肺鳞癌患者。对于非1)小细胞组织学,如果存在鳞状成分(例如腺鳞状),该类患者也符合入组要求。
既往錦拆猹仗酽接➌宕藿猩➌蜷鷲鏂过至少1线标准治疗失败或无法耐受标准治疗的晚期肺鳞癌。2)扩展队列3(肝移植术后复发):
1)经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌(HCC)患者:2)中国肝瘤分期方案(CNLC)确定的Ila期、Ib期,Ia期以及IIb期或巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)确定为无法切除的B期(中期)或C期(晚期)的HCC(附录7)。对于适合手术治疗的CNLC分期的Ia-IIa期或BCLC分期B期,受试者必须是手术或局部治疗之后出现疾病进展,或者不适合接受柘剂暂术辮鴛惷郪倭竞咁錮页捋牛局部治疗(包括消融治疗、介入和放疗):
3)既往接受标准治疗失败或不可耐受的肝细胞癌:
4)Child-PughA级或者B级(≤7分)。
扩展队列4:经组织学和/或细胞学确诊的不可手术的局部晚期或转移性实体瘤诲嚏装(淶枯⑤羽激伪外HCC和肺鳞癌患者),患者需经标准治疗失败或确认无标准治疗方案。
依据RECIST V1.1和mRECIST(HCC患者),至少有一个可测量病灶,既往经局部治疗(包括介入、放疗或消融治疗等)的病灶不能作为靶病灶,除非该病灶在接受末次局部治疗三个月后出现明确进展。
美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1,在首次研究药物给药前2周内无恶化。
器官功能必须符合以下标准:
A,骨髓:中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5X10,血小板计数80X109L(HCC患者),血红蛋白≥90g,首次研究治疗前14天内未输血或未接受生长因子治疗(CSF、EPO等),未使用口服药物纠正。对于其他晚期实体瘤患者,血小板计数多100X10%L:
B.肝功能:
总胆红牒素ㄆ裶退篳岥娼(TBIL)≤1.5XULN.
天门岌冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷草转氨(SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷内转氨酶(SGPT)≤3XULN:
C.通过多门电路控制采集法(MUGA)或超声心动图(ECHO)测量的基线左心室射血分数(LVEF)≥50%:
D,肾功能:肌酐清除率(Ccr)>50mL/min(采用改良Cockcroft-Gault公式计算[(140-年龄)x体重(kg)/(72x肌酐mg/dL)(x0.85若为女性)]),无不易纠正的显著电解质失衡;尿蛋白0-1+,尿蛋白>2+的患者需要行24小时尿蛋白定量,<1g可入组。
E.凝血功能:国际标准化比值(INR)<2.0(未接受抗凝治疗),凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5XULN
F.白蛋白(ALB)>3.0g/dL,且首次用药前14天内未补充过白蛋白。HBVDNA<5000copies'ml(1000 1U/ml)9
10.首次给药前7天内的血清妊娠检测为阴性(育龄期女性)。妊娠或哺乳期的女性不纳入本研究。
11.で瀨陨搞有舁昽鲔早捍生育能力的女性和男性患者必须同意在MRG006A治疗期间和末次输注之后
排除标准
如果符合以下任何排除标准,则患者不得入组本研究:具有临床症状的中等量及以上胸腹盆水、心包积液。肝功能衰竭及肝性脑病病史。
门静脉癌栓同时累及门脉主干和左右分支,或同时累及主干和肠系膜静脉需要排除。肿瘤累及腔静脉,或已形成腔静脉癌栓。
既往抗肿瘤治疗(包括免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗等)导致的遗留毒性反应(脱发、疲乏和2级甲减除外)或有临床意义的实验室检测异常值高于1级(CTCAE v5.0)。
对于肝癌,既往或目前有中枢神经系统转移和/或脑膜转移。对于非肝癌,经治疗的脑转移患者可参加研究,前提是病情稳定,无以下情况:-进行性或新发神经功能缺损、疯痫发作、颅内压升高证据、呕吐或头痛:首次给药前42天内MRI显示增大的证据,且在研究药物给药前至少14天内需要使用皮质类固醇。
研究药物首次给药前3周内(或5个半衰期,以较短时间为准)接受过任何抗肿瘤的靶向小分子药物、系统性化疗或放疗、介入、射频消融、粒子植入等局部治疗脑转移患者需洗脱4周:或4周内(或5个半衰期,以较短时间为准)使用任何基于生物和/或免疫的抗肿瘤治疗,包括试验性治疗(包括但不限于单克隆抗体治疗和/或抗肿瘤疫苗)。首次给药前4周内接受过重大手术治疗(如经、胸等手术不包括诊断性穿刺、输液装置植入或消化道支架植入等手术),或预期在研究期间需要进行重大手术治疗。对于既往接受过放射治疗受试者,选期不存在任何放疗相关的毒性反应,不需要服用糖皮质激素,排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等。
既往接受过任何针对GPC3靶点、拓扑异构酶抑制剂的抗肿瘤治疗药物或治疗方案。
高出血风险的患者:
既往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向:首次给药前A.3个月内已知的内镜检查存在重度(G3)静脉曲张。有门脉高压证据(包括影像检查发现脾大),经研究者评估出血风险高。
已知既往或现存的凝血缺陷(例如,因子Ⅷ缺乏、血管性血友病、凝血障碍B.病史)导致出血风险增加:
因任何原因接受治疗性抗凝或抗血小板治疗(如华法林、利伐沙班、阿哌沙C.班、依度沙班);
D,持续大出血,定义为:
。关键部位器官的症状性出血,如颅内、眼内、腹膜后、关节内或心包或肌内伴室间隔综合征:和/或
出血导致血红蛋白水平下降2g/dL(1.24mmoll)或更多,或出血导。
致输注两个或更多单位的全血或红细胞。
E.在入组前两个月内,有危及生命的出血风险增加的创伤或严重头部创伤或颅内手术史。
入组前6个月内出现严重心功能不全,包括左心室射血分数(LVEF)<50%、充9血性心力衰竭≥2级(CTCAEV5.0或纽约心脏病协会分级≥2级)、心肌梗死、不稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作(TIA)史。10.首次研究药物治疗前3个月内发生肺栓塞或深静脉血栓形成,包括脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史植链戏姈類茀沌衹绰弊黄静脉输液港或导管源性血栓形成,或浅表静脉血栓形成,经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素(如依诺肝素40mg/天)11.胃肠道穿孔和/或瘘管的病史,肠梗阻(包括需要肠外营养的不完全肠阻)的病史,广泛肠切除(部分结肠切除或广泛小肠切除,伴有慢性腹泻),克罗恩病,溃疡性结肠炎或过去6个月内的长期慢性腹泻。
1貍豌睨羏狈闻纺碶鏤患有二重癌及多重癌患者:除宫颈原位癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌无需抗肿瘤治疗的前列腺癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌、或T1以下尿路上皮癌之外的既往恶性肿瘤史,除非既往恶性肿瘤之前已诊断并明确临床治愈至少5年,且没有随后复发的证据。
研究药物:
MRG006A
活性成分:
重组人源化抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)单克隆抗体-MCC-AAQ-拓扑异构酶I抑制剂
治疗剂量、方案和给药方法:
I期:MRG006A 起始剂量为1.6mg/kg,递增剂量包括1.6、3.2、4.8、6.4、8.0、9.6和11.2mg/kg,每3周(Q3W)的第1天静脉输注给药。其他潜在给药方式包括SMC 和申办方决定的其他剂量和给药频率。
I期:每3周(Q3W)的第1天或I期探索后由SMC决定的其他给药频率,以确认的 RP2D 剂量静脉输注MRG006A。
每次输注时将以1h土10min静脉输注给药。除非获得申办方的允许,首次给药前不得进行预防用药处理。第1周期必须在有抢救设备和急救药物的区域对受试者进行至少2小时的观察。对于后续所有输注,将以1h士10min静脉输注给药,在给药期间和输注结束后至少观察60分钟,在有抢救设备和总救药物的区域观察受试者可能的输注相关反应。
在有临床获益证据的前提下,即客观缓解(如完全缓解、部分缓解)或无疾病进展,且未出现不可接受的与研究药物相关的毒性、撤回知情同意或因任何原因退出研究,个体受试者可以继续接受最长达24个月的MRG006A治疗。对于研究结束时仍在接受研究治疗并持续从研究治疗中获益的患者,申办方将与研究者合作,以确保这些患者能够继续接受适当的MRG006A 药物治疗。