自愿签署知情同意书,了解本研究并愿意遵循方案而且愿意完成所有试验程序;男女不限,年龄>18岁;
3IIa期:符合2016年WHO的淋巴组织肿瘤分类的标准,经组织病理学诊断的CD20阳性的以下亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤
适应症
复发/难治滤泡淋巴瘤(FL)
复发/难治边缘区淋巴瘤(MZL)
复发/难治弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)
入选标准
经组织病理学诊断的CD20阳性 1-3a级FL(入组前2年内病理。对于怀疑转化者需再次活显检证实)
经过以含抗CD20单克隆抗体单药或联合方案,至少1线标准方案治疗后失败符合CD20难治性定义(适用于方案V3.1)
经组织病理学诊断的CD20阳性MZL经过以含抗CD20单克隆抗体单药或联合方案,至少1线标准方案治疗后失败
经组织病理学诊断的CD20阳性DLBCL经历过以含抗CD20单克隆抗体单药或联合方案,至少一线治疗后失败(对于既往仅接受过一线治疗失败的患者,需同时满足不适合自体移植)
注:复发定义为经充分治疗达缓解(CR或PR)至少6个月后疾病进展;难治性定义为经充分治疗未获缓解(PD或SD),或治疗期间/充分治疗结束后6个月内疾病进展。
CD20难治性定义为经含抗CD20方案充分治疗未获缓解(PD或SD),或治疗期间/充分治疗结束后6个月内疾病进展。
至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶(2014 Lugano淋巴瘤疗效评价标准(详见附录1)):淋巴结最长直径>15mm,结外病灶>10mm;之前接受过放疗等局部治疗的病灶,如果已被证明疾病进展,视为可测量病灶;美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体能状态为0~1分;
预计生存期至少3个月;
既往抗肿瘤治疗离本研究首次给药间隔需满足以下情况:
既往接受过抗CD20单抗,需停药大于4周;
既往接受过CAR-T细胞治疗,洗脱期需大于4周;
既往使用过化疗药物者,需停药4周以上;
既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过5个半衰期或4周以上(以先满足为准)
既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者需停药8周以上;
既往接受过手术、放疗、使用过其他抗肿瘤药物(包括大分子靶向药物、免疫调节剂、具有明确抗肿瘤作用及非霍奇金淋巴瘤适应症的中成药等)者需间隔4周以上;
已从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复至CTCAEV5.0等级评分≤1级(残留的脱发效应除外)或基线水平;
0有充分的器官及造血功能:
中性细胞绝对计数(ANC)21.5x10^9儿(首次给药前1周内未用短效升白药,首次给药前3周内未用长效升白药)血小板≥90x10^9儿(患者首次给药前2周内未接受过血小板输注治疗及促血小板生成素(TPO)治疗);血红蛋白>90q儿(患者首次给药前2周内未接受过红细胞输注治疗或促红细胞生成素(EPO)治疗);血清肌酐(公式见附录 2)<1.5倍正常值上限(ULN)或内生肌酐清除率(CCr)≥60mL/min;对基线时尿试纸检测显示尿蛋白>2+的受试者,需进行24小时尿蛋白定量检测,其结果应<19;
未累及肝脏的患者谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3.0倍ULN;累及肝脏患者AST和ALT≤5.0倍ULN;
血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN;国际标准化比值(INR)≤2倍ULN,或活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5倍ULN;10.有生育能力的女性患者在首次给药前7天内的血妊娠试验为阴性;任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个试验期间以及最后一次研究药物给药后6个月内使用有效的避孕方法。
当前或既往原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)或继发性中枢神经系统累及患者。有中枢神经系统症状的患者必须进行腰穿及核磁共振(MRI)检查以排除;
曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植或在首次给药前100天内接受过自体造血干细胞移植的患者,在首次给药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗;
过去5年内有恶性肿瘤病史的患者,但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外;
患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发的患者(如:全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化,血管炎、肾小球肾炎等),或高风险的患者。但以下患者若研究者评估疾病隐定可考虑入组:
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只需接受激素替代治疗或无症状的自身免疫性甲状腺功能减退症,无需进行全身治疗的皮肤疾病(如湿疹,占体表10%以下的皮疹)首次给药前28天内经历过大手术或预期在本研究期间有重大手术的患者;筛选前6个月内受试者存在深静脉栓塞或肺动脉栓塞,
首次给药前7天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(>10mg/天泼尼松或等效剂量)或其他免疫抑制药物治疗的受试者,但不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素;
需长期口服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药、氯吡格雷等抑制小板聚集的药物(研究者评估认为可以暂停治疗,且符合入组的患者除外);
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1 0.目前患有间质性肺疾病或非感染性肺炎的患者,活动性结核感染;11.经治疗未稳定控制的系统性疾病,如糖尿病、严重的器质性心脑血管疾病;
12.患者心脏符合以下任何一种情况:
左心室射血分数(LVEF)≤55%;
纽约心脏协会(NYHA)(见附录 3)Ⅱ级及以上充血性心力衰竭或活动性心脏疾病;需要治疗的严重心律失常(经研究者判断对试验无影响的房颤、阵发性室上性心动过速除外);
QTc间期男性>450ms、女性>470ms(QT公式见附录4);
给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术;
其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病;
试验用药
注射用IMMM0306
给药方案
给药方案一:每周(7天±1天)给药1次,每4周为一个周期。直至出现不可耐受毒性、疾病进展、死亡、受试者撤回知情同意、失访、受试者接受其他抗肿瘤治疗、达方案规定的最长治疗周期或者研究终止(以先发生者为准)
给药方案二:首次给药后3个周期内,每周(7天±1天)给药1次,每4周的一个周期;给药后第N个周期(N>3)开始转为给药方案给药后第N个周期至第N+5个周期,每2周(14天+3天)给药1次,每4周为一个周期;给药后第N+6个周期开始,每4周(14天+3天)给药1次,每4周为一个周期。直至出现不可耐受毒性、疾病进展、死亡、受试者撤回知情同意、失访、受试者接受其他抗肿瘤治疗、达方案规定的最长治疗周期或者研究终止(以先发生者为准)。
注射用IMM0306最长给药2年。在剂量递增阶段,治疗期为使接受低剂量注射用IMM0306受试者有更大获益,经研究者评估,且受试者自愿,允许该名受试者接受安全的较高剂量继续治疗。
来那度胺
来那度胺,固定剂量20mg,每28天为1个周期,每个周期的第1~21天给药,每日一次。最长可给药12个周期。直至出现不可耐受毒性、疾病进展、死亡、受试者撤回知情同意、失访、受试者接受其他抗肿瘤治疗、给药达12周期或者研究终止(以先发生者为准)