入组标准

患者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：

1. 自愿参加并签署知情同意书。

2. 年龄 ≥ 18 周岁，性别不限。

3. 经组织学或细胞学证实的无法手术切除的或转移性晚期实体瘤患者。

4. 既往至少一线标准治疗疾病进展或不耐受且无满意替代治疗的晚期恶性实体瘤受试者。注：如果辅助/新辅助治疗期间或者完成后 6 个月内出现复发，则认为辅助/新辅助治疗是针对晚期疾病的一线治疗。

5. 未接受过免疫检查点抑制剂治疗。

6. 患有以下瘤种的患者：宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾癌、尿路上皮癌、肺腺癌、头颈鳞癌、头颈非鳞癌、神经内分泌瘤、软组织肉瘤（未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤、黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、血管肉瘤等）、结直肠癌、胆管癌、三阴性乳腺癌及其他实体瘤等。

7. 组织样本经中心实验室检测为 TMB 值≥13 mut/Mb。组织样本需来自未接受过局部放疗的病灶（与申办方讨论并批准后可考虑接受特殊案例）。提交进行分析的肿瘤组织必须来自单个肿瘤组织标本。

8. 至少有一个可测量病灶（RECIST 1.1 标准）。

9. ECOG 评分 0 或 1 分。

10. 预期生存期≥ 12 周。

11. 有充分的器官和骨髓功能（首次研究药物治疗前 7 天内没有给予造血生长因子、输血或血小板治疗）：a. 血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L 和血红蛋白≥90 g/L；b. 肝功能：血清总胆红素≤1.5 倍的正常值参考范围上限（×ULN）；无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN；肝转移时 ALT 和 AST ≤5 × ULN；

c. 肾功能：血清肌酐≤1.5 × ULN 或肌酐水平> 1.5 倍 ULN 的受试者，测量或按照 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥60.0 mL / min ；d. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5 且部分活化凝血酶原时间（aPTT）≤1.5 × ULN；（对于正在接受抗凝治疗的患者，研究者判断 INR 和aPTT 均在安全有效的治疗范围内）；e. 心功能：心脏超声检测的左室射血分数（LVEF）>50%

12. 有生育能力的女性必须在首次用药前 7 天内，血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿自签署知情同意书后直至末次研究用药 5 个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。恩沃利单抗拓展 TMB-H 适应症入组手册（招募版） - [选择日期]13

排除标准

1. 在首次用药前 28 天内参加其它研究性药物或研究性器械的临床试验；或 2 周内接受过抗肿瘤治疗，包括但不 限于化疗、放疗（允许研究药物治疗前至少 1 周完成了姑息性放疗）或靶向治疗。

2. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到 0 或者 1 级水平（脱发，化疗引起的外周神经毒性≤2 级可入选）。在 给予研究药物前 14 天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身 治疗的受试者。注：如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部类固醇激素，或每天 ≤ 10 mg 泼尼松等效剂量 的肾上腺激素替代治疗。允许短期（≤ 7 天）使用糖皮质激素进行预防治疗（例如对于有严重过敏史的受试者， 不能使用其他抗过敏药物替代预防造影剂过敏时，研究者可根据当地诊疗常规使用糖皮质激素预防）或用于治疗非自身免疫疾病（例如，接触性过敏原所致迟发型超敏反应）。

3. 患有活动性、或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病或风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的 受试者。但允许 I 型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、或无需进行全身治疗的皮肤疾病（例 如，白癜风、银屑病或脱发）受试者入组。对于任何不确定性的情况，建议在知情同意书签署之前咨询申办方 的医学监查员。

4. 在首次研究药物治疗前 4 周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合。

5. 入组前 2 年内患有已知的其它恶性肿瘤（但经过治疗的皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治性切 除的原位癌除外）。

6. 未经治疗的脑转移及治疗后仍有症状的脑转移或脊髓压迫；对于既往接受过治疗的脑转移患者，如果在首次研 究药物治疗前 4 周内临床及影像学证据均没有提示疾病进展，并且在首次给药前 2周内不需要接受皮质类固醇治疗，可以考虑入组。

7. 既往间质性肺病史，药物性间质性肺病，放射性肺炎，有症状的间质性肺病或在首次研究药物治疗前 4 周内胸 部 CT 扫描发现任何活动性肺炎证据。

8. 研究药物首次给药前 1 年内有活动性肺结核感染病史，超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史的受试者如果 经研究者判断目前无活动性肺结核证据，则认为其适合入组。

9. 已知会干扰符合试验要求的精神疾病或药物滥用疾病。

10. 存在人类免疫缺陷病毒 HIV 感染病史，或在首次研究药物治疗前 14 天内有需要系统治疗的活动性细菌或真菌 感染。

11. 未控制的肝炎病毒感染（HBV DNA 或 HCV RNA 检测阳性）：

a. 乙型肝炎患者，若 HBV DNA 的 PCR 检测结果为：阴性则可入组，HBV DNA ＜1×104copies/mL 或 ＜ 2,000 [IU]/mL 则可入组。在研究治疗期间根据临床判断可同时接受抗病毒治疗（采用原用的核苷酸类药 物），并且需要每 3-6 个月进行 HBV DNA 的 PCR 检测；

b. 丙型肝炎患者，若 HCV RNA 的 PCR 检测结果为阴性则可入组。

12. 在首次用药前 4 周内，有需要引流或使用利尿剂处理的腹水，或有需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸水或 心包积液。

13. 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前 6 个月发生过心肌梗死、严重/不稳定心绞痛、脑血管意 外或一过性脑缺血发作、充血性心力衰竭（纽约心脏分级>2 级）；除β受体阻滞剂或地恩沃利单抗拓展 TMB-H 适应症入组手册（招募版） - [选择日期]

14高辛，需要其他抗心律 失常药物治疗的心律失常；心电图检测 QTcF 间期>480 毫秒（ms）；经降压药物治疗未获得良好控制的高血 压（收缩压>150mmHg，舒张压>100mmHg）。

14. 在首次研究药物治疗前 4 周内接受活疫苗或减毒活疫苗。

15. 对人源化抗体或者融合蛋白有严重过敏反应病史。

16. 任何其它疾病（如影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血 管而引起致命大出血的情况；首次用药前 3 个月内发生过肠梗阻，肠穿孔，胃出血者等），研究者有理由怀疑 患者不适合接受研究药物治疗。

17. 肿瘤组织样本检测结果为 MSI-H 的患者。