入选标准:
受试者必须符合下列所有标准方可入选。
自愿参加临床研究;完全了解、知情本研究并签署ICF;愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
签署ICF时年龄18~75周岁(含边界值)，男性或者女性。组织学或细胞学确认的不能手术治疗的且经系统性标准治疗失败(治疗后疾病进展，或接受标准治疗不能耐受，不能耐受定义为接受标准治疗至少一个疗程且出现3级及以上药物不良反应且研究者根据受试者情况综合评估不能耐受) 或目前尚无有效标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者，如:肝细胞癌、宫颈癌、前列腺癌、黑色素瘤及这些肿瘤的浅表转移灶。
至少有一个无法手术切除且可直接瘤内注射或通过影像学引导实施瘤内注射的病灶(病灶最长径(LD 1~5 cm，含边界值)
首次使用研究药物前1周内ECOG评分0~1分。
预计生存时间212周。有充分的器官功能:血液系统(14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)绝对中性粒细胞计数(ANC)血小板(PLT)血红蛋白(Hb)总胆红素 (TBIL)丙氨酸氨基转移酶(ALT)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)白蛋白21.5x10%>100x10%/L(其中原发性肝癌患者要求275x10%/L)290g/L1.5x正常值上限(ULN)(Qilbcrt 综合征或肝转移/肝瘤受试者<3.0xULN)<3.0xULN;肌阡或肌酥清除率(Ccr)≤1.5xULN;>50 mL/min(根据 Cockcroft-Gault 公式计算，仅在肌>1.5xULN时计 Ccr)凝血功能活化部分凝血活酶时间(APTT)国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT<1.5xULN注:对于注射病灶在皮肤和/或皮下的患者因接受抗凝药物治疗导致 INR、PT和APTT 延长是允许的，因为出血过多时可通过施加直接压力控制，具体由研究者判定。
8育龄期女性患者在首次使用研究药物前7天内的血清妊娠检查结果为阴性。
有生育能力的受试者(男性和女性)必须同意在签署知情同意至9末次用药后至少90天内或连续2次血液VRT106qPCR结果低于检测下限《以较长者为准)时间内与其伴倡一起使用有效节育措施。排除标准:
出现以下任何一种或多种情况，受试者不得入选。
在首次使用研究药物前4周内接受过任何抗肿瘤治疗，包括[化疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、国家药品监督管理局(NMPA)批准抗肿瘤的中成药或具有抗肿瘤效果的中成药治疗等]，以下几项除外:
亚硝基豚或丝黎霉素C为首次使用研究药物前6周内:
口服氟尿啥类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内《以时间长的为准):
对于非中枢神经系统疾病的姑息性放疗允许有2周的洗脱期且受试者必须从放疗相关毒性中恢复。
在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素《强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗除外以下情况:
使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗
使用糖皮质激素进行预防治疗《如预防造影剂过敏)。
在首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肤、白介素-2、干扰素等。
患有自身免疫疾病或相关症状或既往患有自身免疫性疾病者。在首次使用研究药物前4周内使用过减毒活疫苗，包括但不限于:麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疤疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗为灭活病毒疫苗，因此允许使用;鼻内用流感疫苗为诚毒活疫苗，因此不允许使用。
既往曾接受过溶瘤病毒或其他基因药物治疗。
在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物/器械治疗。
同时入组于另一项临床研究，但观察性(非干预性) 临床研究或8干预性研究的随访阶段除外《必须由研究者判断不影响本研究疗效和安全评估为准)。
首次使用研究药物前，全身麻醉的大手术完成时间少于4周，或受试者尚未恢复:局部麻醉/硬膜外麻醉的手术完成时间少于2周或受试者尚未恢复;局部麻醉的皮肤活检完成时间小于1小时
10.既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAE v5.0等级评价s1级《脱发、化疗引起的2级神经毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外)。
具有原发或转移性中枢神经系统(CNS)肿瘤受试者11.
具有软脑膜疾病病史。12
13，有严重的心血管疾病史，包括但不限于:
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞、使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)2480 ms等;
首次使用研究药物前6个月内发生急性冠脉综合征、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、脑卒中或其他3级及以上心血管事i
美国纽约心脏病协会(NYHIA)心功能分级2I1级，或左心室能停止使用降压药物治疗。
14.具有临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。
已知有肺结核感染病史。15.
未经控制的、需要系统性治疗的细菌、病毒、真菌感染及其他病16.原体感染(如支原体、寄生虫等):筛选时需检测乙型肝炎病毒(HBV)、两型肝炎病毒(HCV)、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)，达到以下标准者需捧除:
乙型肝炎病毒表面抗原《HBsAg)阳性且HBV脱氧核糖核酸(DNA)≥20001U/mL(相当于10“拷贝/mL):
注:过去曾经患有HBV感染成HBV感染已经消失(定义为HBcAb阳性和HBsAg阴性》患者符合入选条件。必须在入组前获得这些患者的HBV DNA结果。只有HBV DNA持贝数<研究中心正常值上限者符合参与研究的条件。
丙肝抗体(HCV-Ab)阳性且HCV核糖核酸(RNA)定量>检测单位正常值上限:
注:丙肝抗体检测阴性的患者不需再进行RNA检测。
梅毒螺旋体抗体阳性。
@抗HIV抗体检测阳性
17，已知对VRT106处方中任何组分(甘露醇，人血白蛋白，海藻糖)存在过敏反应者。
研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究，包括18.但不限于拟注射肿瘤病灶包围颈动脉等主要血管结构、包绕>50%肝脏体积和/或侵入下腔静脉、与重要神经血管结构、气道相邻或为其他不适合瘤内注射位置，具有不良事件高风险或具有增强CT/核磁检查禁忌症。
19.正在发作且需要药物治疗的严重炎性皮肤疾病或需要药物治疗的严重湿疹史添蔚
20. 既往5年内患有本研究所预计治疗的肿瘤以外的其它恶性肿瘤者，但对已治愈的皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞癌、原位(例如乳腺癌，宫预原位癌)、浅表性膀胱癌者除外。
患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障码，或有药物滥用21.
史。
22.哺乳期女性。
退出研究标准
(1试者研
根据药物临床试验质量管理规范(GCP》及人用药品注技术要求国际协调会议 (ICH) 导原则 E6，所有受试者在试验期间都有权利在任何时期退出试验。受试者退出研究时应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如:白党对某些不良反应感到难以耐受、因其他原因不能继续接受临床研究、或未说明原因而失访等。
(2)研者决的出
研究者决定的退出是指已经入选的受试者在研究过程中出现了不宜缝续进行研究的情况下，研究者决定这受试者退出研究.
疾病进展:
受试者严重偏离或违反方案，并对药物耐受性、安全性或生物分布特征和生物效应评价造成影响，须退出研究;
研究者认为有任何安全上的原因不适宜继续接受试验(如，不良事件
受试者妊娠:
研究者认为应该退出研究的其他情况。
暂停研究标准:
出现以下情况时将暂停研究，直至确认原因并经过 SRC 讨论确定后才可以重启试验。
药品通用名称注射用重组溶瘤病毒M1研发代号:VRT106
剂型:注谪奴摹迈岭射用食惭崩艾杷拔币叭簇布苍并岛壁班剥梆朵灿粉
规格:8.5 lg CCIDs/瓶(3x10 CCIDso/瓶)。给药方式:瘤内注射
储存条件和保质期:-70C10C，9个月给药方案:Part 仅在第1天给药一次(体表病/内病内注射)Part II暂定第1天第15天和第29天体表/内脏病内注射，给药3次。给药间隔可能会根据前期非临床研究结果和单次给药的药代动力学和安全性数据结果进行调整。
注:在Partll研究中，如果第1天是体表病灶瘤内注射，则后续2次继续体表病灶瘤内注射;如果第1天是内胜病灶瘤内注射，则后续2次继续内脏病灶瘤内注射
注射病灶选择注意事项:使用VRT106时，首先使用2.7 L的注射用水复落，在可注射的直径为1~5 cm的中，首选体积最大的瘤灶，依据体积大小顺序选择剩下瘤灶进行注射，直至达到最大注射量8 L或所有可注射病灶均已治疗。
VRT106的注射体积由注射病灶的体积决定如下:
VRT106痛内给药的单个瘤灶注射体积
缩灶大小长)
21 cm 至<2 cm
22 cm 至’昂便3 cm
23 cm 至<4 cim
注射体积
2 0.5 mL 至<1.0 mL
21.0mL至<2.0 mL
2 2.0 mL至<4.0 mL
24 cm 至<5 cm
24.0mL至<8.0mL
注:当不同瘤灶融合或聚集在一起，将其视为单个瘤灶处理。
本研究是一项开放、剂量递增的临床研究，旨在评价VRT106在局部晚期/转移性实体瘤患者中单次瘤内注射和多次瘤内注射的安全性及耐受性，同时评价VRT106的生物分布特征和生物效应(即病毒组织分布和脱落特征)，收集VRT106的免疫原性数据，并初步探索VRT106的疗效。
本研究暂定包括2个部分: 按试验开展的先后顺序，依次为:VRT106单次瘤内注射(Part I)和VRT106多次瘤内注射(Part II，本试验仅在完成Part I部分才会启动Part II。Part I最后一例受试者完成剂量限制性毒性(DLT) 评估后，将由包括研究者、申办方和/或合同研究组织(CRO)组成的安全审核委员会 (SRC)基士VRT106已有的安全性、耐受性、病毒的组织分布和脱落以及初步的疗效数据共同讨论决定PartII的递增剂量和给药间隔。
试验周期
试验周期:本阶段研究包括筛选期和治疗期(或DLT评估期)筛选期:-28~-1天，确证受试者符合入组条件。治疗期(或DLT评估期): DLT评估期为给药后28天。在DLT评估期，所有受试者按照方案计划接受VRT106单次瘤内注射，在给药后第7天、第14天、第21天、第28天进行安全性评价，以评估DLTDLT评估期内样本采集和安全性评估:DLT评估期内，血液、唾液、鼻拭子、尿液、粪便、生殖器黏膜、注射部位表面(仅限体表病灶)和注射部位接触的敷料外表面(仅限体表病灶)所有样本均需按方案规定完成所有时间点的采样和28天的安全性评估。
后续 样本采 集 和安全性 随访: 如 在DLT 估 期末次检测(D29)受试者的血液、睡液、鼻拭子、尿液、粪便、生殖器黏膜、注射部位表面(仅限体表病灶)和注射部位接触的封闭敷料外表面(仅限体表病灶)任一样本VRT106实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)结果没有连续两次阴性，则继续对该类样本进行采样(即，后续样本采集)并同时进行安全性随访。后续样本采集和安全性随访时间间隔为:给药后1年以内每个月+3天进行一次，给药后1年至2年内每2个月+7天进行一次。后续各样本采集停止标准为:给药后最长2年或受试者死亡/退出研究/失访或各样本[血液、唾液、鼻拭子、尿液、粪便、生殖器黏膜、注射部位表面《仅限体表病灶) 和注射部位接触的封闭敷料外表面(仅限体表病灶)]均连续2次VRT106 gPCR结果低于检测下限，以先发生者为准。各样本首次出现VRT106 gPCR结果低于检测下限时，可在23天后(或按照方案流程图既定的访视时间点，以时间长者为准) 采集相应标本，如果检测值仍低于检测下限，则停止采样。后续安全性随访停止标准为:给药后最长2年或受试者死亡/退出研究/失访或所有样本[血液、唾液、鼻拭子、尿液、粪便生殖器黏膜、注射部位表面(仅限体表病灶)和注射部位接触的封闭敷料外表面(仅限体表病灶)1均连续2次VRT106 PCR结果低于检测下限，以先发生者为准。
