入选标准
1 自愿参加临床研究,完全了解、知情本研究并签署知情同意书(ICF),愿意遵循并有能力完成所有研究程序;
2 男女不限。剂量递增阶段年龄18~65 岁(含边界值);疗效探索与确证阶段年龄18~70 岁(含边界值);
3 根据2017 年WHO 分类标准确诊的淋巴瘤,且符合以下复发难治的定义。入组的受试者需符合如下标准(剂量递增阶段受试者包含在如下瘤种范围内,但不限于以下分类;疗效探索及确证阶段将按照如下瘤种开展队列) (1)复发/难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤患者:需接受过至少两个标准方案的系统性治疗; (2)复发/难治性外周T 细胞淋巴瘤(血管免疫母T 细胞淋巴瘤除外):需接受过至少两个标准方案的系统性治疗;其中NK/T 细胞淋巴瘤的受试者,既往需接受过培门冬酶或左旋门冬酰胺酶的治疗; (3)复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤:需至少接受过两个标准方案的系统性治疗,其中一个方案包括PD-1 单抗,并在含PD-1 方案治疗中进展或PD-1 持续治疗12 个月以上未达到完全缓解; (4)复发/难治性套细胞淋巴瘤:需至少接受过两个标准方案的系统性治疗,其中一个方案包括BTK 抑制剂; (5)复发/难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤;需至少接受过两个标准方案的系统性治疗;
4 首次用药前14 天内美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分为0~2分;
5 预期生存期≥3 个月;
6 主要器官功能良好,即符合下列标准: 血液系统 中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109 /L;伴骨髓受侵者,ANC≥1.0×10^9 /L; 受试者1 周内未接受过血小板输注治疗,且血小板≥75×10^9/L(无骨髓受侵),血小板≥50.0×109/L(伴骨髓或脾受侵); 受试者4 周内未接受过红细胞输注治疗,血红蛋白(HB)≥90 g/L;伴骨髓受侵者,HB≥80 g/L; 肝功能 天冬氨酸氨基转移酶≤2.0×ULN; 丙氨酸氨基转移酶≤2.0×ULN; 总胆红素≤1.5×ULN(吉尔伯特综合征除外); 肾功能 血清肌酐≤1.5×ULN; 凝血功能 国际标准化比率(INR)≤2 倍ULN,或活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5 倍ULN;
7 如曾接受过抗肿瘤治疗,需满足以下情况: (1)全身放射治疗距离首次给药间隔≥3 周,局部放射治疗或骨转移的放射治疗间隔≥2 周; (2)既往化疗、免疫治疗(CAR-T 治疗等)、生物治疗(肿瘤疫苗、细胞因子或控制癌症的生长因子)、靶向治疗、抗体偶联药物距离首次给药间隔≥4 周或5 个半衰期(以较长者为准)(丝裂霉素或亚硝基脲类化疗药物距离首次给药间隔≥6 周); (3) 既往接受过有明显抗肿瘤中药或中成药治疗距离首次给药间隔≥1 周;
8 首次用药前4 周内,研究者根据Lugano 标准至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶;可测量病灶:淋巴结最长直径≥15 mm,其他部位受侵病灶≥10 mm;之前接受过放疗等局部治疗的病灶,如果已被证明疾病进展,且满足可测量病灶的定义,则视为可测量病灶;
9 女性受试者首次用药前2 周内的血清/尿妊娠试验必须为阴性;女性受试者或配偶处于育龄期的男性受试者,需同意在从签署知情同意书至研究药物末次给药后至少12 个月采取避孕措施(如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂),且不得哺乳。
排除标准
1 在入组前5 年内罹患其他恶性肿瘤者,除了已治愈的宫颈原位癌、痊愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌;
2 以往治疗的不良反应未能恢复至CTCAE 5.0 等级评分≤1 级,除外残留的脱发效应;
3 活动性消化性溃疡,不完全肠梗阻,活动性胃肠道出血和穿孔;
4 已知的遗传性或获得性溶血性或出血性疾病史;
5 原发性或继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤,或有症状的CNS 损伤,或脊髓压迫,或癌性脑膜炎的受试者;
6 具有临床症状的胸腔积液、腹腔积液或心包积液者;
7 治疗开始前4 周内曾接受过输血治疗或2 周内曾接受造血刺激因子治疗,如集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素等治疗者;
8 患有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者(如:全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等),或高风险(如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗)者;但允许患以下疾病的受试者入组: (1)采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的1 型糖尿病者; (2)只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症; (3)无需进行全身治疗的皮肤疾病。如湿疹,占体表10%以下的皮疹,无眼科症状(主要表现为干眼、眼睑炎、结膜炎、睑球粘连、角膜炎及葡萄膜炎)的银屑病等;
9 预期在本研究期间包括28 天筛选期内有重大手术者(诊断性手术除外);
10 首次给药前14 天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 mg 强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者;以下情况允许入组: (1) 受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素; (2) 短期(≤7 天)使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病;
11 现患有急性肺部疾病,间质性肺病、间质性肺炎,肺纤维化,需要激素治疗的放射性肺炎等;
12 经治疗未控制的系统性疾病,如心血管疾病(不稳定性心绞痛或6个月内有心肌梗塞等)糖尿病、高血压等;
13 首次给药前3 个月内出现过动脉或静脉血栓形成或栓塞性事件,例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作),深静脉血栓形成或肺栓塞;
14 人类免疫缺陷病毒抗体阳性或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病,有器官移植史或异体干细胞移植史;
15 既往患有结核病史者(未经过完整的抗结核治疗),或筛选时患有活动性肺结核疾病;
16 慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝(DNA 滴度不得高于500 IU/mL 或拷贝数<1000 copies/mL)和已治愈的丙肝受试者(HCV RNA 检测阴性)除外;
17 首次给药前4 周内出现严重感染,或在首次服用药物前2 周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗者;
18 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体,或已知对任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者(CTCAE 5.0 分级大于3 级);
19 首次给药前4 周内参加过其他药物临床试验;
20 酒精依赖者或近1 年内有吸毒或药物滥用史;
21 既往有明确的神经或精神障碍史,如癫痫、痴呆,依从性差者;
22 妊娠期或哺乳期女性;
23 首次给药前一个月内接种过新冠疫苗者;
24 研究者认为由于其他原因不适合参加本试验的受试者。
剂型:注射剂
规格:10mL:100mg/瓶
用法用量:I期剂量递增阶段给药剂量为7.5mg/kg,15 mg/kg,22.5 mg/kg 和30mg/kg,每两周给药1 次(Q2W),每14 天为1 个给药周期。II期疗效探索与确证阶段将根据剂量递增阶段的研究结果确定给药剂量。
用药时程:受试者将持续接受研究治疗,直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、受试者撤回知情同意、受试者死亡、失访、研究者认为符合受试者最大 利益终止治疗、受试者接受其他抗肿瘤治疗或研究治疗已满1 年,以最早发生者为准