入选标准
1、自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2、男性或女性,年龄18至70岁(含边界值)。
3、经组织学或细胞学证实的晚期HER2阳性恶性实体瘤受试者;
剂量递增阶段:无标准治疗方案,或经标准方案治疗失败或复发,或不耐受标准治疗方案,或现阶段不适用标准治疗方案;
剂量扩展阶段:不可切除的经一线治疗后进展或复发或存在远处转移。
4、既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级(根据NCI CTCAE 5.0版)或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外。
5、所有受试者均需提供肿瘤组织标本,需为签署知情同意书前12个月内的合格归档标本,或在细胞回输前-9~-12周内采集的新鲜活检标本(不接受骨活检标本)。
6、有充足的器官功能(细胞回输前14天内,未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下:
1)血液系统:中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L;白细胞(WBC)≥3.0×109/L;血小板计数(PLT)≥100×109/L;血红蛋白(Hb)≥90g/L;
2)肝功能:总胆红素(TBIL)≤2.0×正常上限(ULN),Gilbert病受试者应≤3×ULN;谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)≤3×ULN(在剂量扩展阶段,肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN);碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN(骨转移受试者,ALP≤5×ULN);
3)肾功能:
血清肌酐≤1.5×ULN 或 肌酐清除率≥50 ml/min(Cockcroft-Gault公式:([140-年龄]×体重[kg] × [0.85,仅对于女性])/(72 ×肌酐(mg/dl)));
尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+,则需进行24 h尿蛋白定量检查,如24 h尿蛋白定量<1 g,则可以接受。
4)凝血功能:未接受抗凝治疗者:国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)应≤1.5×ULN;肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN。
7、体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1。
8、预期生存期≥12周。
9、根据RECIST 1.1标准,至少存在一个可测量病灶(剂量扩展阶段)或可评估病灶(剂量递增阶段)。
10、经评估,受试者体内可采集到足够PBMC细胞用以制备回输细胞。
11、经评估,制备的回输细胞数量足够且质量合格,可用于临床回输。
12、有生育能力的女性受试者细胞回输前的血妊娠结果为阴性,且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内,保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套)。
13、男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内,保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施,且在此期间不捐献精子。
排除标准
1、严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本方案建议使用药物(含预处理药物)的任何成分过敏。
2、既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者。
3、既往接受过冠状动脉重建术者。
4、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据:
1) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史;
2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者;
3) 细胞回输前6个月内,发生过血栓形成或栓塞事件;
4) 细胞回输前1个月内,出现过临床显著的咯血或肿瘤出血;
5) 细胞回输前2周内,使用过出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外);
6) 细胞回输前10天内,使用过抗血小板药物治疗,如阿司匹林(>325 mg/天)、氯吡格雷(>75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。
5、 在细胞回输前接受过以下治疗或药物:
1) 细胞回输前28天内,有未愈合的伤口、溃疡或骨折;
2) 细胞回输前28天内,接种过减毒活疫苗;
3) 细胞回输前28天内,接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗(回输前符合方案要求使用的治疗除外),或任何未上市试验药物的治疗;以下情况也需排除:细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗;细胞回输前2周或药物的5个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗;细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;
4) 细胞回输前2周内,接受过静脉使用系统抗微生物治疗;
5) 细胞回输前2周内,接受过皮质类固醇,或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗;以下情况除外:短时间(≤7天)、剂量不高于10 mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况;局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇。
6、已知具有软脑膜转移,或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移,表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者,如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定,则可以接受。
7、存在任何形式的原发性免疫缺陷。
8、存在任何活动性自身免疫病,或有自身免疫病病史且预期复发(包括但不局限于:全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外:1型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘,成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者)。
9、细胞回输前5年内,曾患有其他活动性恶性肿瘤,可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等)。
10、细胞回输前6个月内,出现以下情况:心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥II级的心功能不全。
11、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液。
12、细胞回输前,存在:
1) 先天性长QT综合征;
2) 使用心脏起搏器;
3) 左室射血分数(LVEF)<50%;
4) QTcF间期>480 msec(QTcF=QT/(RR^0.33));
5) 心肌肌钙蛋白I或T >2.0 ULN;
6) 控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3 mM);
7) 控制不佳的高血压(收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg);
8) 第一秒用力呼气容积(FEV1)≤60% 或 需辅助使用氧疗者。
13、在筛选期间或细胞回输前,出现不明原因的发热>38.5°C(经研究者判断,因肿瘤原因导致的发热可以入组)。
14、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。
15、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史。
16、既往有明确的神经或精神障碍史,如癫痫、痴呆、精神分裂症等。
17、已知患有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。
18、 已知存在严重的活动性病毒、细菌感染,或未控制的全身性真菌感染。
19、病毒学检查结果(HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒)阳性。
20、HBsAg阳性或HBcAb阳性,且HBV-DNA>200 IU/mL;或 HCV-Ab阳性,且HCV-RNA高于研究中心检测下限。
21、经研究者判断,受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险,或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的。
22、预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗。
23、处于孕期或哺乳期的女性。
24、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。