SKB264 在局部晚期或转移性胃腺癌患者中的Ⅰ-Ⅱ期试验
适 应 症：胃腺癌
1、试验目的
Ⅰ期研究：确定最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期推荐剂量（RP2D），RP2D 不高于MTD。 Ⅱ期研究：评估 SKB264 在RP2D 下单药治疗不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者的客观缓解率（ORR）[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]。
2、试验设计
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试验分类 |
药代动力学/药效动力学试验 |
试验分期 |
其它 其他说明:I期和II期 |
设计类型 |
单臂试验 |
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随机化 |
非随机化 |
盲法 |
开放 |
试验范围 |
国际多中心试验 |
3、受试者信息
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年龄 |
18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) |
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性别 |
男+女 |
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健康受试者 |
无 |
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入选标准 |
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1 |
I期试验 自愿签署知情同意书。 |
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2 |
年龄≥18岁，性别不限。 |
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3 |
经组织学确诊的无法根治的对标准治疗难治的局部晚期或转移性实体瘤患者，须符合以下类型之一：①卵巢上皮癌；②胃腺癌；③ 胰腺癌；④三阴性乳腺癌；⑤膀胱癌。（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平） |
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4 |
受试者必须有通过电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测的可测量或可评估病灶。 |
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5 |
所有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。 |
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6 |
中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL。 |
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7 |
血清胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert 疾病的患者血清胆红素水平≤ 3 倍正常值上限（ULN）可以入组），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍ULN。对于肝转移患者，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤ 5 倍ULN。 |
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8 |
肌酐清除率（CL）≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 或 Modification of Diet in Renal Disease formulas 计算）（非必须但可以采集24h尿液）。 |
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9 |
ECOG（美国东部肿瘤协作组）评分≤1。 |
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10 |
对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法（正确持续使用时，每年失败率<1%）。接受SKB264 治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。 |
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11 |
受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1 级及以下），脱发和白癜风除外。 |
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12 |
II期试验 自愿签署知情同意书。 |
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13 |
年龄≥18岁，性别不限。 |
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14 |
经组织学确诊的无法根治的对标准治疗难治的局部晚期或转移性实体瘤患者，须符合以下类型之一：队列1：胰腺癌，队列2：胃腺癌，队列3：膀胱癌，（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平） |
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15 |
受试者必须有通过CT或MRI检测的可测量病灶。 |
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16 |
所有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。 |
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17 |
中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL。 |
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18 |
血清胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert 疾病的患者血清胆红素水平≤ 3 倍ULN 可以入组），AST、ALT 和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍ULN。对于肝转移患者，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤ 5 倍ULN。 |
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19 |
肌酐清除率≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 或 Modification of Diet in Renal Disease formulas 计算）（非必须但可以采集24 h 尿液）。 |
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20 |
ECOG评分≤1。 |
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21 |
对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法（正确持续使用时，每年失败率< 1%）。接受SKB264 治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。 |
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22 |
受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1级及以下），脱发和白癜风除外。 |
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排除标准 |
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1 |
I期试验 需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA） |
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2 |
伴有症状或在研究治疗首次给药前3个月内接受过放疗或手术治疗的脑 |
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3 |
日常活动需要吸氧。 |
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4 |
≥2级周围神经病变。 |
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5 |
中度至重度干眼症、中度至重度睑板腺疾病（MBG）和/或睑缘炎、干燥性角膜结膜炎（KSC）、导致受试者干眼恶化和/或角膜无法治愈的角膜溃疡和/或角膜病变的病史、眼科检查确定的角膜结膜炎和/或角膜溃疡且在筛选期间对本方案中推荐的眼科管理无反应。 |
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6 |
已知会增加角膜对上皮侵蚀的敏感性的任何状况、环境暴露或伴随用药（例如LASIK 手术、类风湿性关节炎、Sjogren's）。 |
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7 |
研究治疗首次给药前4周或前期使用药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗或生物治疗等。 |
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8 |
研究治疗首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。 |
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9 |
研究治疗首次给药前4周内进行过大型手术。 |
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10 |
活动性肝病，包括病毒性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史者，肝硬化者。因接种过乙肝疫苗而导致乙肝病毒检测阳性的患者，如乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、抗乙肝核心蛋白阴性和乙肝表面抗体（anti-HBs）阳性的患者可纳入。 |
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11 |
已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性。 |
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12 |
无法控制的高血压或糖尿病。 |
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13 |
在研究之前 14 天内和研究期间需要使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了 |
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14 |
妊娠期或者哺乳期妇女。 |
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15 |
超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）<45%。 |
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16 |
基线测量，QTc 间期> 480 ms。 |
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17 |
需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1次。 |
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18 |
症状性胸腔积液。 |
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19 |
6个月内新发生的血栓栓塞事件。 |
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20 |
II期试验 接受本研究Ⅰ期研究治疗的受试者。 |
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21 |
需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA） |
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22 |
伴有症状或在研究治疗首次给药前3个月内接受过放疗或手术治疗的脑 |
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23 |
日常活动需要吸氧。 |
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24 |
≥2级周围神经病变。 |
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25 |
中度至重度干眼症、中度至重度睑板腺疾病和/或睑缘炎、干燥性角膜结膜炎（KSC）、导致受试者干眼恶化和/或角膜无法治愈的角膜溃疡和/或角膜病变的病史、眼科检查确定的角膜结膜炎和/或角膜溃疡且在筛选期间对本方案中推荐的眼科管理无反应。 |
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26 |
已知会增加角膜对上皮侵蚀的敏感性的任何状况、环境暴露或伴随用药（例如LASIK 手术、类风湿性关节炎、Sjogren's）。 |
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27 |
研究治疗首次给药前4周或前期使用药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗或生物治疗等。 |
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28 |
研究治疗首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。 |
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29 |
研究治疗首次给药前4周内进行过大型手术。 |
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30 |
活动性肝病，包括病毒性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史者，肝硬化者。因接种过乙肝疫苗而导致乙肝病毒检测阳性的患者，如HBsAg 阴性、抗乙肝核心蛋白阴性和乙肝表面抗体（anti-HBs）阳性的患者可纳入。 |
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31 |
已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性。 |
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32 |
无法控制的高血压或糖尿病。 |
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33 |
在研究之前14天内和研究期间需要使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了 |
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34 |
妊娠期或者哺乳期妇女。 |
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35 |
ECHO或MUGA扫描显示LVEF<45%。 |
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36 |
基线测量，QTc 间期> 480 ms。 |
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37 |
需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1次。 |
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38 |
症状性胸腔积液。 |
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39 |
6个月内新发生的血栓栓塞事件。 |
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