入选标准
入组试验参与者需满足以下所有标准:
肿瘤相关
确认携带KRASG12D突变，标准治疗失败或不耐受标准治疗或无标准治疗，或者不适合或拒绝接受获批的标准治疗且经组织/细胞学确证的晚期实体瘤试验参与者(包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃腺癌、胆道癌等):
期可以接受肿瘤组织标本和/或血液学标本的KRASG12D突变结果，包括入组前已存在的检测报告结果证明存在KRAS G12D突变结果;II期的试验参与者需要有中心试验室通过肿瘤组织标本确认KRASG12D突变;
2.I期队列扩展入组的试验参与者除了满足入组标准1，还需满足以下要求:癌种1:晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者:既往治疗需满足至少接受过PD-(L)1含铂化疗的标准治疗，或标准治疗不耐受不能同时伴有其它致癌驱动基因突变或融合，包括EGFR突变、KRASG12C突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变.NTRK1/2/3融合、MET外显子14跳跃突变、RET融合、HER2突变等;癌种2:晚期胰腺导管腺癌(PDAC)患者
至少经一线标准治疗失败，或标准治疗不耐受;癌种3:晚期结直肠癌(CRC)患者
经含氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂或伊立替康系统性治疗失败，或标准治疗不耐受;不能同时伴有BRAF基因突变及研究者认为的有临床意义的其他基因变异，包括但不限于:HER2突变/扩增、NTRK融合、NRAS突变或HRAS突变等;
癌种4:其它晚期实体瘤(AST)
经标准治疗失败或标准治疗不耐受，或无标准治疗的不可切除且不适合根治性治疗的AST。
注:
a.
(新)辅助化疗的试验参与者，若在治疗期间或距末次(新)辅助治疗6个月内疾病复发，可以入组;b.已知MSI-H或dMMR的试验参与者必须已接受免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗治疗。
入选标准Tigermed3.根据RECIST v1.1版肿瘤评估标准定义的至少有一个可测量的肿瘤病灶(位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展)。般情况
4.试验参与者自愿同意参与本研究，并签署知情同意书。
5.年龄≥18周岁，性别不限。
6.ECOG体力评分0-1分。
7.预计生存时间3个月以上。
8.有生育能力的合格试验参与者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或绝对禁欲等);育龄期的女性试验参与者在首次使用研究药物前7天内的血妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期。同意从筛选期、整个研究期间以及最终研究药品使用后至少3个月内不取回、冷冻或捐献精子或卵子。9.能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。足够的骨髓功能储备和器官功能:
10.筛选期检查前7天内未接受过输血或集落刺激因子或相似作用的生物制剂治疗:绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x109/L;
血小板计数≥100x109/L;
血红蛋白≥9.0g/dL。
入选标准
igermed
11.肝功能需满足以下条件:
总胆红素(TBIL)≤1.5x正常值上限(ULN)，若患有Gibert综合征，则总胆红素≤2xULN;如直接胆红素(DBIL)提示肝外梗阻，则允许TBIL≤3.0xULN。
非肝脏肿瘤患者且无肝转移时，天冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3xULN;若为肝肿瘤或肝转移患者，需满足AST和ALT≤5.0xULN;
白蛋白>3.0g/dL(仅适用于胰腺癌试验参与者);
12.肌酐(Cr)≤1.5xULN或肌酐清除率(Ccr)>60mL/min(使用Cockcroft-Gault公式);13.活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5xULN且国际标准化比值(INR)≤1.5xULN.14.心脏功能需满足以下条件:
入组前28天内静息状态下通过超声心动图检测左心室射血分数(LVEF)≥50%;
美国纽约心脏病学会(NYHA)分级<3级。
排除标准
如果患者满足下述任何排除标准，则不应入选:肿瘤相关:
1.既往针对KRAS突变的治疗;
试验参与者既往接受过特异性KRASG12D降解剂或泛RAS降解剂进行KRASG12D靶向治疗;签署知情同意书前5年内患有2种以上的原发恶性肿瘤，除外已经有效治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或其他被认为已经治愈的恶性肿瘤.2.3.在研究药物首次使用前3周内接受过化疗，或首次给药前4周内接受过放疗、放射性粒子植入(除外为缓解疼痛的骨放射性粒子植入及局部放疗为首次使用研究药物前2周内)、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，及以下情况:亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;
口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前5个半衰期内;
有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前7天内;在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的干预性药物或治疗的临床研究。原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤;存在脑膜转移或脑干转移或存在脊髓压迫(通过放射影像学检查发现，无论是否有症状);继发性脑实质5.转移，以下情况除外:既往已经治疗的脑转移病灶，脑转移相关临床症状需在结束治疗后稳定至少4周(28天)，且类固醇、抗癫痫药物停用至少2周(14天);
6.首次给药前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)接受过P-gp的强抑制剂或强诱导剂治疗;7.首次给药前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)接受过CYP3A4敏感底物治疗;
8.首次给药前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)接受过CYP3A4强抑制剂或强诱导剂治疗;
9.首次给药前14天内或5个半衰期内(以较长者为准)接受过MATE转运体敏感底物治疗，尤其为窄治疗窗药物，且研究者判断无法停用或替代者:10.首次给药前5个半衰期内使用任何已知具有临床意义的可延长QTc的药物，并且在研究结束前不得使用;
11.既往抗肿瘤治疗的不良反应在首次用药前7天内应尚未恢复到CTCAE6.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发等)
排除标准
般情况:
12.在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术(不包括活检)或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。
13.在首次使用研究药物前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗(接种新冠疫苗除外)。
14.在首次使用研究药物前4周内存在非外伤原因的粘膜或内出血。
15.在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等效剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况.
使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;
短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏)。
16.严重影响肺功能的肺部疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病，累及肺部的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，或肺切除术。17.首次药前6个月内具有需要类固醇治疗的(非感染性)间质性肺病(LD)/非感染性肺炎病史，或当前患有ILD/非感染性肺炎，或疑似LD/非感染性肺炎(无需处理的放射性肺炎除外)。18.已知或怀疑存在可能影响研究药物吞咽、胃肠道转运、吸收或暴露稳定性的胃肠功能异常，包括但不限于:
胃肠道梗阻
短肠综合征
活动性炎症性肠病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎)
消化道穿孔
持续性、未控制的恶心、呕吐或腹泻
严重吸收不良综合征
研究者判断可能显著影响口服药物吸收的其他胃肠道疾病
19.活动性结核。
20.活动性梅毒。
排除标准
ligermed
21.首次给药前2周内存在需要全身治疗的活动性感染。
22.血清病毒学检查结果阳性:(允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的患者)HIV抗体检测阳性;
或,HBsAg阳性且HBV-DNA≥2000IU/ml;
或，HCVAb阳性且HCV-RNA阳性。
23.尿蛋白≥2+，除外24小时尿蛋白定量小于1.0g;
24.有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于:
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、I-I度房室传导阻滞等;经Fridericia法(QTcF=QT/(RR^0.33))校正的QT间期(QTcF)男性>450ms,女性>470ms;
首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、主动脉夹层、脑卒中或脑缺血(TIA)发作等血管意外;首次给药前6个月内出现新发的心肌梗死，或不稳定型心绞痛等心血管事件;经标准抗高血压治疗后血压仍无法控制在收缩压≤160 mmHg和舒张压≤100 mmHg;
给药前6个月存在需要治疗性抗凝的深静脉血栓或者肺栓塞等血栓栓塞事件;25.临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。
26.已知对本研究药物的某些成份或类似物有超敏反应或迟发型过敏反应。
27.有药物滥用或任何其他医疗状况(如具有临床意义的心理状况)，研究者判断可能会干扰参与临床研究或临床研究结果。
28.已知有酒精或药物依赖。
29.妊娠期或哺乳期女性，或准备生育的女性/男性。
30.估计患者参加本临床研究的依从性不足，或研究者认为试验参与者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。
本研究为LT-010391片的首次人体试验，采用多中心、开放标签、I/期研究，在KRASG12D突变阳性的晚期实体瘤患者中开展。本研究包含I期剂量递增和PK扩展及II期队列扩展两部分。
>I期剂量递增:包括PartA剂量递增和Part BPK扩展两部分;
Part A:剂量递增:LT-010391片单药在KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者中的剂量递增研究
Part B:PK扩展:研究者和申办方可根据Part A剂量递增阶段获得的安全性、耐受性及药代动力学数据，在已完成DLT观察期的剂量范围内，选取2-3个剂量进行PK扩展，每个剂量组入组8~12例试验参与者进行剂量优化，获得推荐剂量进行下一步队列扩展。
l1期队列扩展:LT-010391片单药在KRASG12D突变阳性的晚期实体瘤患者中的队列扩展研究
试验分组
试验药
序号 名称 用法
1 中文通用名:LT-010391 片
英文通用名:NA
商品名称:NA 剂型:片剂
规格:25mg/片，100mg/片，24片/瓶
用法用量:每日一次，口服
用药时程:单次给药至疾病进展的证据，且经研究者判断继续治疗试验参与者无法获益
对照药 无
