4.1.入选标准
符合以下所有标准的患者可考虑入组:
1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划、实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入组，并书面签署知情同意书;
签署知情同意书时年龄≥18周岁;2)
3) 东部肿瘤协作组织体力状评分标准(ECOG)为0~1分(标准见附录1);
预期生存时间至少12周;4)
5)依据RECIST1.1标准评价，要求患者具有至少1个可测量病灶;放疗部位病灶除非出现明确进展，否则不作为靶病灶(标准见附录2);
6)同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测;
7) 经组织病理学确诊的不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者;患者既往未接受过针对局部晚期或转移性G/GEJ腺癌的系统治疗;对于既往接受过新辅助/辅助治疗或放化疗以根治为目的的患者，疾病进展与末次治疗之间的时间应至少为6个
月;
8) 有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果:
1
骨髓功能(首次使用研究药物前4周内未输血或血制品，2周内未使用G-CSF、GM-CSF等集落刺激因子):中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5x10%/L;血小板(PLT)>100x10%/L;血红蛋白 (HGB)>90g/L;肝功能:血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)(Gilbert综合征患者TBIL≤3倍ULN);无肝转移患者，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5倍ULN，存在肝转移者要求ALT和AST≤5倍ULN;肾功能:血清肌酐清除率(CrCL≥50mL/min)(采用 Cockcroft-Gault 公式计算CrCL见附录4);
尿蛋白定性<2+。如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量<1g，可以接受;
凝血功能:国际标准化比值(INR)≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间(APTT) ≤1.5 倍 ULN;
9) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取高效避孕措施(包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等);育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前7天内的血妊娠检测结果必须为阴性。
4.2.排除标准
符合以下任何一条标准的患者不可入组:
1) 病理组织学检查证实为其他病理类型，如鳞状细胞癌、肉瘤或未分化癌等;2) 已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺陷的患者;
3) 具有肿瘤相关性肠梗阻(距知情同意书签署前3个月内)或以下疾病的病史:炎性肠病或广泛肠切除(部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎。无法吞咽、吸收不良综合症，或不可控的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物服用和吸收的胃肠道疾病;
4) 既往接受过4-1BB靶点肿瘤免疫治疗;
患者人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性(HER2表达阳性定义详见附录8);5)6)入组前6个月内有腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史;
7) 研究治疗开始前6个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死)、肺栓塞;在首次使用研究药物前4周内，参与抗肿瘤药物临床研究并接受研究药物治疗;或8)预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身抗肿瘤治疗;9) 先前接受放疗、化疗、手术、消融等，在治疗完成后，距首次给药不足4周(针对骨转移姑息性放疗距首次给药不足2周)，口服靶向药距首次给药不足5个药物半衰期或口服氟尿嘧啶类药物距首次给药不足2周者;接受国家药品监督管理局(NMPA)已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗距首次给药不足2周;
10)首次给药前4周，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或1级(美国国家癌症研究所常见不良事件通用术语标准[NCICTCAE]V5.0)或尚未稳定(不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或无症状性实验室检查结果异常等除外);
11)在首次使用研究药物前2周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素、干扰素等;
12)在首次使用研究药物前2周内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;以下情况除外:
使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏);13)首次给药前4周内或计划在研究治疗期间及末次给药后4周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括但不限于:麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌(BCG)和伤寒疫苗等;
14)活动性或未经治疗的中枢神经系统(CNS)转移、癌性脑膜炎。符合以下条件的无症状或临床症状稳定4周以上的CNS转移患者可入选:筛选期影像学检查显示CNS病灶≥4周无进展，且无新发CNS病灶;1
首次用药前停止使用全身性糖皮质激素(用于CNS疾病)>14天，允许使用稳定剂量的抗癫痫药物;
15)筛选前3年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌等;16)首次给药前4周内有≥3级活动性感染病史;有活动性感染且需要静脉抗感染治疗者;活动性肺结核或有活动性肺结核感染史但未接受过规范治疗;17)有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于:
1有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-II度房室传导阻滞等:
静息状态下，经Fridericia法校正的QT间期(QTcF):男性>450 ms，女性>470ms(校正公式见附录4);
首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件;
存在美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级的心力衰竭(见附录5)或左室射血分数(LVEF)<50%，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病;临床无法控制的高血压(收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg).18)临床无法控制的血糖升高(糖化血红蛋白[HbA1c]>8%);19)存在临床不可控制的胸腔积液、心包积液、腹水，需要反复引流或医疗干预者;20)患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如重症肌无力，肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等)，除外临床稳定的自身免疫甲
状腺病、I型糖尿病患者;
21)同种异体器官移植病史或异体造血干细胞移植史;
22)已知既往对抗体类药物(如LBL-024或PD-(L)1抗体等)、或者化疗药物(如奥沙利铂、卡培他滨等)有严重的超敏反应或已知制剂处方中任何组分过敏;23)有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性;24)有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化(不需要激素治疗的放射性肺纤维化除外)等(注:对于筛选期存在肺部间质性改变的患者，研究者如认为有必要时进行肺功能评估);
25)活动性乙肝(定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到HBV-DNA检测值≥500IU/mL或2500拷贝/mL)或活动性丙肝(定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCV-RNA水平高于检测下限)的患者;注:非活动性HBsAg携带者，治疗后稳定的乙型肝炎患者(HBVDNA<500IU/mL或<2500拷贝/mL)可以入组。可检测到HBsAg或可检测到HBV-DNA的患者应根据治疗指南进行管理，详见5.6章节;
26)妊娠期或哺乳期女性;
27)已知首次用药前1个月内体重下降≥5%的患者;
28)已知有精神疾病(妨碍理解或做出知情同意)、药物滥用、酗酒或吸毒史;29)研究者认为患者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。
LBL-024 通过靶向PD-L1阻断肿瘤细胞的免疫抑制通路，并通过靶向4-1BB有效共刺激T细胞，从而改善抗肿瘤免疫反应。本文报告了LBL-024联合依托泊苷和顺铂或卡铂（EP/EC）作为晚期NEC患者一线治疗的安全性与有效性。（NCT06157827）
这是一项 Ib 期剂量递增和 II 期剂量优化/扩展的临床试验。Ib 期招募了既往未经治疗的晚期EP-NEC和SCLC患者，II 期招募了既往未经治疗的晚期EP-NEC患者。Ib 期评估了三种剂量水平的LBL-024（6、10和15 mg/kg，静脉注射，每3周一次）联合EP/EC，在随机剂量优化阶段评估了两种剂量水平的LBL-024（6和15 mg/kg，静脉注射，每3周一次）联合EP/EC。主要终点是耐受性、安全性、疗效（RECIST 1.1）和II期推荐剂量（RP2D），次要终点是药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗药抗体（ADA）。
截至2024年12月26日，共入组53例患者，其中Ib期13例，II期剂量优化阶段40例。Ib期包括2例SCLC患者、1例MiNEN患者和10例EP-NEC患者。II期所有40例患者均为EP-NEC。在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在剂量优化阶段，根据PK/PD、疗效、安全性和早期缓解（ER）分析，选择15 mg/kg的LBL-024作为RP2D。在49例患者中，所有剂量水平的总客观缓解率（ORR）为77.6%，疾病控制率（DCR）为93.9%，其中9例患者的缓解情况尚未确认。在RP2D剂量的21例EP-NEC患者中，ORR为81.0%，DCR为95.2%，其中3例患者的缓解情况尚未确认。此外，2例SCLC患者的ORR达到100%。在53例患者中，所有级别的LBL-024治疗相关不良事（TRAEs）发生率为100%，其中17/53例（32.1%）患者发生≥3级TRAEs。
