自身免疫性疾病：系统性硬化、类风湿性关节炎、原发性干燥综合症、皮 肌炎/多发性肌炎等

参与者必须符合下列标准才能入选本研究：
1. 自愿加入研究，签署知情同意书，愿意而且能够遵守方案；
2. 参与者年龄18-70周岁（包含界值）；
3. 预期生存期 ≥ 12 个月；
4. 针对不同适应症的特殊标准：
1）系统性硬化症（SSc）参与者需满足以下标准：根据2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病协会联盟 (ACR/EULAR) 系统性 硬化症（SSc）分类标准，确诊为系统性硬化症，且总评分≥9； SSc病程（定义为从首次非雷诺现象临床表现开始时间）≤6年。如筛选期 参与者SSc病程>6年，且研究者认为参与者可能从研究治疗中获益，在与 BEN301注射液制备方医学监查员讨论后，参与者可入选；
➢ 筛选期满足以下至少一个条件的活动性疾病：
a) mRSS评分≥10分且≤35；
b) 相较于6个月内最近一次评估，mRSS增加≥3分；
c) 相较于6个月内最近一次评估，mRSS增加≥2分且累及一个新的身体 部位；
d) 6个月内mRSS增加≥1分且累及两个新的身体部位；
e) 满足以下标准的进展型间质性肺病（ILD）：
• 至少一种治疗疗效不佳或不耐受，包括环磷酰胺、甲氨喋呤、霉酚 酸酯/霉酚酸、尼达尼布、利妥昔单抗或托珠单抗和以下条件之一：
• 高分辨率计算机断层扫描（High Resolution Computerized Tomography，HRCT）有进展证据；或：
• 用力肺活量（Forced Vital Capacity，FVC）<80%或一氧化碳肺扩散 容量（Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide，DLCO） <80%或FVC降低（绝对降低）10%的证据/FVC降低5%至9%且 DLCO降低15%。 ➢ 经糖皮质激素和免疫抑制剂等常规治疗疗效不佳或不耐受。
2）类风湿关节炎的患者(RA)需满足以下标准：
• 采用1987年或2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟 （EULAR）分类标准诊断为类风湿关节炎的患者；
• 至少一种常规DMARD失败，至少一种tsDMARD/bDMARD治疗疗 效不佳，或有禁忌、或出现明显副作用不能耐受，无法达到疾病缓解 或低疾病活动度。
• 筛选时患者病情达到中到重度的活动性RA，定义为至少有4/68个压 痛关节和至少4/66个肿胀关节；
• 红细胞沉降率（ESR）>28mm/hr和/或C反应蛋白（CRP）>10 mg/L；
• 类风湿因子和/或抗环瓜氨酸多肽抗体阳性； • 类风湿性关节炎（RA）诊断超过6个月；
3） 原发性干燥综合征(pSS)患者需满足以下标准：
• 符合2016 年美国风湿病协会（American College of Rheumatology, ACR）/欧洲抗风湿病联盟（European Congress of Rheumatology, EULAR）的干燥综合征分类诊断标准；
• 疾病高活动度指数ESSDAI≥6分；
• 经糖皮质激素和免疫抑制剂等常规治疗疗效不佳或不耐受；
• 抗干燥综合征A 自身抗体（sicca syndrome A autoantibodies, SSA）和 /或抗干燥综合征B 自身抗体（sicca syndrome B autoantibodies, SSB） 阳性。
4）皮肌炎/多发性肌炎（IIM）患者需满足以下标准：
➢ 根据2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）分类 标准，疑似或确诊为多发性肌炎（PM） 或皮肌炎（DM）；
➢ 中度至重度 PM 或 DM；
即同时满足以下 A 和 B 两部分：
A. 手工肌力测试（MMT-8）总分< 142 分；
B. 以下 5 项中至少满足 2 项：
 研究者整体评估（PhGA，10 cm VAS）≥ 2 cm；
 患者整体评估（PtGA，10 cm VAS）≥ 2 cm；
 健康评估问卷（HAQ-DI）> 0.25；
 任一肌酶（CK、LDH、AST、ALT）升高 ≥ 1.3 × 正常上限 （ULN）；
 肌外脏器总体活动度评估（MDAAT，10 cm VAS）≥ 2 cm；
➢ 或存在活动性疾病：如12周内MRI有活动的表现，或者12周内肌 肉活检有活动的表现。
5. 充足的骨髓、肝、肾、肺、心脏和凝血功能，定义为：
• 骨髓功能：血常规检查前7天内未输血、未使用造血生长因子情况下 （2周内未使用升白针）和药物纠正的情况下，血红蛋白（Hb）≥80 g/L， 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L、血小板计数（PLT）≥50×109/L
• 肾功能：无需水化辅助情况下肌酐清除率（creatinine clearance, CCr 由 Cockcroft Gault公式计算，公式见附录1）≥50ml/min；
• 肝功能：血清ALT和AST ≤2.5倍正常上限（CK升高导致的ALT 、 AST升高除外，具体可由研究者根据患者情况决定）；总胆红素≤1.5 倍正常值上限；
• 肺功能：室内通气条件下，非吸氧状态下血氧饱和度≥92%；无具有临 床意义的胸腔积液；
• 心脏功能：左心室射血分数≥40%，无心包积液；筛选时ECG无具有 临床意义的异常发现。
• 凝血功能：纤维蛋白原≥1.5g/L；活化的部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5 ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5 ULN；
6. 患者外周血存在CD19+ B细胞；
7. 可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症；
8. 筛选时有生育能力的女性参与者血清妊娠试验结果必须阴性（经手术绝育 或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力）。有生育能力的女性参与 者和男性参与者必须承诺自签署知情同意书之后至最后一次研究治疗后1 年内使用高效避孕方法，同时期间不得捐献卵子/精子用于辅助生殖。
参与者符合下列任意一项排除标准，将不能进入本临床研究：
1. 合并严重肾脏疾病，包括严重肾炎、严重肾病综合征等。严重定义为： ➢ 规定时间内，曾接受以下任一治疗：
• 既往接受过肾脏移植；
• 筛选前3个月内接受过透析或血浆置换治疗；
• 筛选前1个月内接受糖皮质激素冲击治疗（定义为剂量≥500mg/d泼 尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）。
➢ 需要在研究期间接受以下任一治疗：
• 需要使用方案禁止用药；
• 需要进行透析或血浆置换；
• 需要或计划进行肾脏移植。
2. 合并严重心血管疾病病史，包括但不限于：需要干预治疗的有症状的慢性 心力衰竭、近6个月有急性心肌梗死或接受过冠状动脉搭桥术、不稳定性 心绞痛、严重心律失常病史、卒中病史；或纽约心功能分级（New York Heart Association, NYHA）III~IV级；ECG检查QTcF>450ms（男），>470ms（女） （根据Fridericia公式：计算QTcF=QT/(RR^0.33)）；
3. SSc参与者有以下情况需排除：
• 单采前1周内接受口服、肌注或静脉糖皮质激素（泼尼松>10 mg/天 或等效物）（注：在参与者研究疾病控制的前提下，研究者可考虑在单 采前、回输前降低皮质类固醇剂量）；
• 单采前1周内接受过免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤、羟氯喹、 环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、雷帕霉素、秋水仙碱或D-青霉胺治 疗；
4. RA参与者有以下情况则需排除：
• 给药前8周内使用过抗TNF药物（依那西普为4周）；
• 给药前2周内使用过任何JAK抑制剂药物；
• 给药前使用其他生物制剂或其他非B细胞清除类临床研究药物未超 过5个半衰期；
5. pSS参与者有以下情况则需排除：
• 诊断为继发性干燥综合征，定义为重叠其他自身免疫病或系统性炎症 性疾病（例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或特发性炎性 肌病）；
• 经研究者评估存在严重的干燥综合征系统受累情况，包括但不限于：
a）累及肾脏、消化系统、心脏、肺、中枢神经系统的严重血管炎（不 包括皮肤血管炎）；
b）需要高剂量糖皮质激素治疗的活动性中枢神经 或周围神经受累；
c）严重肾脏受累，如 GFR < 60 ml/min；
d）严重 的肺受累，如静息时气短，或肺功能检查显示用力肺活量（FVC）<60% 或肺一氧化碳弥散量（DLCO）<40%；
e）需要高剂量糖皮质激素治疗 的肌肉病变；f）淋巴瘤；
• 给药前 7 天内使用玻璃酸钠滴眼液、人工泪液、人工涎液或促进唾 液分泌的药物，如毛果芸香碱等；给药前 4 周内使用过免疫抑制剂， 如环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等；给药前 2 周内使用 过JAK 抑制剂或其他激酶抑制剂等；给药前6周内使用过靶向生物 制剂治疗，如泰它西普（泰爱）、贝利尤单抗、阿巴西普、阿达木单抗 等；
• 需在研究过程中使用导致口干/眼干的药物；
6. IMM参与者有以下情况则需排除：
• 有 IBM、幼年性肌炎、 药物性 PM 或 DM、癌症相关性 PM 或 DM （定义为在 PM 或 DM 诊断后 3 年内确诊的癌症）、非炎性肌病（例 如，各种类型的肌营养不良）记录的参与者；
• 有较高恶性肿瘤风险的 PM 和 DM 患者；
• 研究者认为由于非 PM 或非 DM 原因（例如中风）导致的永久性肌 无力；
• 以下任何一种既往治疗或操作：
a. 给药前≤1周内接受以下治疗：外 用皮质类固醇或外用免疫调节剂（如他克莫司）治疗 IIM 相关皮疹
b. 给药前 2周内接受过JAK抑制剂
c. 给药前12周内接受利妥昔单 抗或其他抗 CD20 抗体治疗
d. 给药前4周或 5 个半衰期（以较长 者为准）内使用其他试验用药品
e. 给药前2周内接受>1 种免疫抑 制剂、>1 种抗疟药或免疫抑制剂和抗疟药联合治疗；
7. 除目标适应症外的其他自身免疫性疾病病史，包括嗜酸性肉芽肿性多血管 炎（Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis，EGPA）、过敏性紫癜（即 Henoch-Schoenlein紫癜）、冷球蛋白血症血管炎、包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM）、抗肾小球基底膜病、白塞氏病或大动脉炎等；
8. 入组前5年内合并恶性肿瘤病史，包括肿瘤相关多肌炎/皮肌炎的患者。但 是已手术切除并治愈的非黑素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、局部前列腺癌、低 分期膀胱癌、乳腺导管原位癌，或近两年内无复发证据且无需治疗的已痊 愈患者除外；
9. 已知对BEN301注射液或研究中可能使用的药物的任何成份有变态反应、 超敏反应、不耐受或禁忌症者，或既往发生过严重过敏反应的患者；
10. 既往接受过自体/异体造血干细胞移植或CAR-T等细胞治疗；
11. 1个月内接受过重大手术、接种活疫苗或接受过其他临床研究治疗；
12. 筛选前2周内存在需要全身使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物等治疗的未 控制的活动性感染，活动性结核（如T-SPOT阳性也需排除）等情况，但 预防性治疗除外；
13. 筛选时合并乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）、人类免疫缺陷病毒感染 （HIV）、梅毒螺旋体感染。定义为筛选检查出现以下任一情况：乙肝表面 抗原（HBsAg）阳性；丙型肝炎抗体（HCVAb）阳性；HIV抗体阳性；梅 毒确认试验阳性（TPPA阳性）；
14. 筛选期间使用方案明确禁止的合并用药/合并治疗；
15. 研究者认为存在其他不适合参加本临床研究的情况，如某些精神疾患、痴 呆、自杀倾向、依从性不良等等。