参与者必须符合下列标准才能入选本研究:自愿加入研究，签署知情同意书，愿意而且能够遵守方案;参与者年龄18-70周岁(包含界值);预期生存期>12个月;
针对不同适应症的特殊标准:
1)系统性硬化症(SSc)参与者需满足以下标准:根据 2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病协会联盟(ACREULAR)系统性硬化症(SSc)分类标准，确诊为系统性硬化症，且总评分>9;
SSc病程(定义为从首次非雷诺现象临床表现开始时间)<6年。如选期参与者SSc病程>6年，且研究者认为参与者可能从研究治疗中获益，在与BEN301注射液制备方医学监查员讨论后，参与者可入选:
筛选期满足以下至少一个条件的活动性疾病:
mRSS 评分>10 分且≤35;a
相较于6个月内最近一次评估，mRSS增加>3分;
相较于6个月内最近一次评估，mRSS增加>2分且累及一个新的身体部位;
6个月内mRSS增加>1分且累及两个新的身体部位;满足以下标准的进展型间质性肺病(ILD):
至少一种治疗疗效不佳或不耐受，包括环磷酰胺、甲氨喋呤、霉酚酸酯/霉酚酸、尼达尼布、利妥昔单抗或托珠单抗和以下条件之一:高分辨率计算机断层扫描(HighResolution ComputerizedTomography，HRCT)有进展证据;或:
用力肺活量(Forced VitalCapacity，FVC)<80%或一氧化碳肺扩散容量(Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide, DLCO )<80%或FVC 降低(绝对降低)10%的证据/FVC 降低5%至9%且DLCO 降低 15%。
经糖皮质激素和免疫抑制剂等常规治疗疗效不佳或不耐受。
类风湿关节炎的患者(RA)需满足以下标准:采用1987年或2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)分类标准诊断为类风湿关节炎的患者;
至少一种常规 DMARD失败，至少一种tsDMARD/6DMARD治疗疗效不佳，或有禁忌、或出现明显副作用不能耐受，无法达到疾病缓解或低疾病活动度。
筛选时患者病情达到中到重度的活动性RA，定义为至少有4/68个压痛关节和至少4/66个肿胀关节;
红细胞沉降率(ESR)>28mm/hr和/或C反应蛋白(CRP)>10mg;类风湿因子和/或抗环瓜氨酸多肽抗体阳性;类风湿性关节炎(RA)诊断超过6个月;
原发性干燥综合征(pSS)患者需满足以下标准:
符合 2016年美国风湿病协会(AmericanCollege ofRheumatologyACR)/欧洲抗风湿病联盟(EuropeanCongress ofRheumatologyEULAR)的干燥综合征分类诊断标准:
疾病高活动度指数 ESSDAI>6分;
经糖皮质激素和免疫抑制剂等常规治疗疗效不佳或不耐受;抗干燥综合征A自身抗体(siccasyndromeAautoantibodies,SSA)和/或抗干燥综合征B自身抗体(siccasyndrome Bautoantibodies,SSB)阳性。
皮肌炎/多发性肌炎(IM)患者需满足以下标准:根据 2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR)分类标准，疑似或确诊为多发性肌炎(PM)或皮肌炎(DM);
中度至重度PM或DM;即同时满足以下A和B两部分:A.手工肌力测试(MMT-8)总分<142 分;
B. 以下 5 项中至少满足 2 项:
研究者整体评估(PhGA，10cmVAS)>2cm;患者整体评估(PtGA，10cmVAS)>2cm;健康评估问卷(HAO-DI)>0.25;
任一肌酶(CK、LDH、AST、ALT)升高>1.3x正常上限(ULN):
肌外脏器总体活动度评估(MDAAT，10cmVAS)>2cm;
或存在活动性疾病:如12周内MRI有活动的表现，或者12周内肌肉活检有活动的表现。
充足的骨髓、肝、肾、肺、心脏和凝血功能，定义为:骨髓功能:血常规检查前7天内未输血、未使用造血生长因子情况下(2周内未使用升白针)和药物纠正的情况下，血红蛋白(Hb)>80gL中性粒细胞计数(ANC)>1.5x10、血小板计数(PT)>50x10肾功能:无需水化辅助情况下肌酐清除率(creatinineclearance,CCr由Cockcrof Gault 公式计算，公式见附录1)>50mlmin;
肝功能:血清 ALT和AST≤2.5倍正常上限(CK升高导致的ALTAST 升高除外，具体可由研究者根据患者情况决定);总胆红素<1.5倍正常值上限;
肺功能:室内通气条件下，非吸氧状态下血氧饱和度>92%;无具有临床意义的胸腔积液;
心脏功能:左心室射血分数>40%，无心包积液:选时ECG无具有临床意义的异常发现。
凝血功能:纤维蛋白原>1.5g;活化的部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5 ULN;凝血酶原时间(PT)≤1.5 ULN;患者外周血存在CD19+B细胞:
可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症;筛选时有生育能力的女性参与者血清妊娠试验结果必须阴性(经手术绝育或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力)。有生育能力的女性参与者和男性参与者必须承诺自签署知情同意书之后至最后一次研究治疗后1年内使用高效避孕方法，同时期间不得捐献卵子/精子用于辅助生殖。参与者符合下列任意一项排除标准，将不能进入本临床研究:合并严重肾脏疾病，包括严重肾炎、严重肾病综合征等。严重定义为:规定时犢徨间内，曾接受以下任一治疗:
既往接受过肾脏移植;
筛选前3个月内接受过透析或血浆置换治疗;
筛选前1个月内接受糖皮质激素冲击治疗(定义为剂量>500mg/d泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)。
需要在研究期间接受以下任一治疗:
需要使用方案禁止用药;
需要进行透析或血浆置换;
需要或计划进行肾脏移植。
合并严重心血管疾病病史，包括但不限于:需要干预治疗的有症状的慢性心力衰竭、近6个月有急性心肌梗死或接受过冠状动脉搭桥术、不稳定性心绞痛、严重心律失常病史、卒中病史:或纽约心功能分级(New YorkHeartAssociation,NYHA)H~IV级;ECG 检查OTcF>450ms(男)，>470ms(女)(根据 Fridericia 公式:计算 QTcF=OT/(RR^0.33));SSc参与者有以下情况需排除:单采前1周内接受口服、肌注或静脉糖皮质激素(泼尼松>10mg/天或等效物)(注:在参与者研究疾病控制的前提下，研究者可考虑在单采前、回输前降低皮质类固醇剂量):
单采前1周内接受过免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤、羟氯环孢素 A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、雷帕霉素、秋水仙碱或 D-青霉胺治疗;
RA 参与者有以下情况则需排除:A.
给药前8周内使用过抗TNF药物(依那西普为4周);给药前2周内使用过任何 JAK抑制剂药物;
给药前使用其他生物制剂或其他非B细胞清除类临研究药物未超过5个半衰期:
pSS 参与者有以下情况则需排除:
诊断为继发性干燥综合征，定义为重叠其他自身免疫病或系统性炎症性疾病(例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或特发性炎性肌病);
经研究者评估存在严重的干燥综合征系统受累情况，包括但不限于:a)累及肾脏、消化系统、心脏、肺、中枢神经系统的严重血管炎(不包括皮肤血管炎);b)需要高剂量糖皮质激素治疗的活动性中枢神经或周围神经受累;c)严重肾脏受累，如GFR<60ml/min;d)严重的肺受累，如静息时气短,或肺功能检查显示用力肺活量(FVC)<60%或肺一氧化碳弥散量(DLCO)<40%;e)需要高剂量糖皮质激素治疗的肌肉病变;f)淋巴瘤;
给药前 7天内使用玻璃酸钠滴眼液、人工泪液、人工涎液或促进唾液分泌的药物，如毛果芸香碱等;给药前4周内使用过免疫抑制剂如环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等;给药前2周内使用过 JAK 抑制剂或其他激酶抑制剂等:给药前6周内使用过靶向生物制剂治疗，如泰它西普(泰爱)、贝利尤单抗、阿巴西普、阿达木单抗等;
需在研究过程中使用导致口干/眼干的药物;
IMM 参与者有以下情况则需排除:
有IBM、幼年性肌炎、药物性PM或DM、癌症相关性PMDM(定义为在PM或DM诊后3年内确诊的癌症)、非炎性肌病(例如，各种类型的肌营养不良)记录的参与者;有较高恶性肿瘤风险的PM 和DM 患者;研究者认为由于非PM或非DM原因(例如中风)导致的永久性肌无力;
以下任何一种既往治疗或操作:a.给药前≤1周内接受以下治疗:外用皮质类固醇或外用免疫调节剂(如他克莫司)治疗M相关皮b.给药前2周内接受过JAK抑制剂c.给药前12周内接受利妥昔单抗或其他抗CD20抗体治疗d.给药前4周或5个半衰期(以较长者为准)内使用其他试验用药品。给药前2周内接受>1种免疫抑制剂、>1种抗疟药或免疫抑制剂和抗疟药联合治疗;除目标适应症外的其他自身免疫性疾病病史，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis，EGPA)、过敏性紫癜(即Henoch-Schoenlein 紫癜)、冷球蛋白血症血管炎、包涵体肌炎(inclusion bodymyositis,IBM)、抗肾小球基底膜病、白塞氏病或大动脉炎等;
研究过程分为:筛选期(约Day-46至-32)、单采和细胞制备期(约Day31至D-3)、治疗观察期(Day-3至D28)、安全随访期(W4(不含)至 W12)长期随访期(W12(不含)至W96)。
筛选期(约 Day-46 至-32)
参与者签署知情同意书后，进入筛选期检查，选期大约需要14天;单采和细胞制备期(约 Day -31至 D-3)
筛选合格入组的参与者，由研究医生选择合适静脉用于外周血单采，至少1~2x109cells 外周血单核细胞(PBMC)用于细胞制备。单采前1天内需满足以下要求:
1)血常规:中性粒细胞计数>1x10;淋巴细胞计数>0.5x109;血小板>50x10;血红蛋白>85 g;
2)单采前7天内需满足以下要求:凝血功能:纤维蛋白原>1.0g;活化的部分凝血活酶时间≤1.5xULN，凝血酶原时间≤1.5xULN;单采前1周不允许使用免疫抑制剂或糖皮质激素(定义为参与者泼尼松>10mg/天或等效物(注:在参与者研究疾病控制的前提下，研究者可考虑在单采前、回输前降低皮质类固醇剂量):
单采前3周内不允许使用任何生物制剂;
单采前3周内不允许接种减毒活疫苗;
不存在其它经研究者判断不适合单采的情况。
细胞制备和质检的过程，大约需要 28 天;本研究对于选失败、白细胞单采失败的参与者，研究者认为其有可能符合入组条件时，可以进行第二次筛选或第二次单采，再次筛选的参与者需重新签署ICF并使用新的选号，符合所有入选标准且不符合所有排除标准仅第二次单采的参与者继续使用原先的选号。
治疗观察期(Day-3至D28)(+2天)
在 BEN301注射液细胞回输前观察期(D-3~D-1)，再次通过一系列实验室检测，常规不予清淋，必要时可以使用清淋(如Treg增殖不佳)，或者低剂量I-2联用，推荐清淋方案为环磷酰胺单药(CTX900-1000mg/m’*d-3或CTX300mg/m?*d-5 至 d-3 天)，或者联合氟达拉滨(12.5-25mg/m?，d-5 至 d-3)或者回输细胞后联用低剂量几-2。可以参考相关治疗指南使用美司那以降低环磷酰胺可能引起的出血性膀胱炎。具体清淋、白介素-2方案和剂量可以由研究者根据参与者情况及试验数据情况酌情调整。经研究者评估参与者状态，由研究者确定启动 BEN301注射液的回输(D0);在BEN301注射液回输后观察至回输后第 28 天。
1)BEN301注射液回输前评估
BEN301注射液回输前，均需确认参与者状况是否符合回输条件。下列情况需要由研究者判断停止或推迟回输:
a)回输前48小时内出现发热(体温>38℃℃)或感染症状:
6)回输前 48小时内出现新发的且经研究者判断需要干预的心律失常;
回输前48小时内参与者使用研究方案规定的禁止用药:
d) 研究者认为不适合回输的其他情况。需要推迟回输的参与者，实际回输推迟不超过3天并且回输前检查都符合要求的参与者，可以不再重复回输前检查评估。
2)BEN301注射液回输前预防用药
开始 BEN301注射液回输前1小时左右建议给予:解热镇痛药物，如对乙酰氨基650mg口服或静脉等。b)抗过敏药物，如苯海拉明12.5mg口服或静脉，氯雷他定等，
BEN301注射液回输3)
BEN301注射液经复苏解冻后，起初滴速可以20~40滴/分钟，如果5~10分钟没有不良反应，可以逐渐增加到60~80滴/分，完成静脉回输，建议尽快在复苏后1小时内完成。由于可能的不良反应等情况造成回输中断或延迟的，细胞回输最晚不能超过复苏后2小时。
BEN301注射液复苏解冻提示:
a)确认参与者身份及计划回输剂量，确认产品标签信息，包括产品名称、产品规格等。
在解冻前检查产品袋是否有任何容器完整性破损，例如破裂或裂缝。
使用水浴方法在大约37°℃下解冻BEN301注射液,直到输液袋中没有可见的冰块。轻轻混合袋中的内容物，以分散细胞材料团块丟勤耐匯所门鉤俳髏履存絆耳畈蔼淓笊弁菂ㄞ虜怙舷儔照傈噼莅萩尢怏草有可见的细胞团块，请继续轻轻混合袋中的内容物。小块细胞材料应通过温和的手动混合分散。回输前不要在新培养基中洗涤、离心和/或重新悬浮 BEN301注射液。
解冻后，建议尽快回输 BEN301注射液，从解冻到输入参与者体内的时间尽量不超过 120分钟。
BEN301注射液静脉回输提示:
a)回输时使用输血器，严禁使用输液器，禁止使用白细胞滤器，回输前用0.9%氯化钠注射液注管。如09%化钠注射液静滴顺畅，则换上细胞回输袋或细胞冻存袋，冻存袋内的内容物要滴注完全。。)
d)回输完毕后，换用 0.9%氯化钠注射液，冲洗管路。
给药方式:BEN301注射液静脉回输(D0);
计划单次给药剂量:(1x108~3x109)个CD4*CAR*Foxp3*的活细胞，最终回输剂量受参与者外周血分离的 Treg 细胞起始量及细胞制备情况影响。为保证参与者安全，设定2个剂量组:
低剂量组 1x108(+30%);
高剂量组 3x108(+30%)。
