患者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究:
1. 能够理解并遵循试验方案要求,自愿参加试验并签署书面知情同意 书(ICF);
2. 签署ICF时年龄在18周岁以上(包含界值),男女均可;
3. 经组织学或细胞学确诊为晚期肺癌(驱动基因阴性,或驱动基因阳 性但靶向治疗失败或进展)或伴有肺部转移的晚期实体瘤,且既往 标准治疗失败或无标准治疗方案;
4. 同意提供新鲜肿瘤组织样本或三年内的存档肿瘤组织样本;
5. 具有至少一处符合RECIST V1.1定义的可测量病灶(见附件1);
6. 美国东部肿瘤协作体能状态(ECOG PS)为0-1分(见附件2);
7. 筛选时器官功能良好(首次治疗前14天内无需输血、未使用造血刺 激因子或人白蛋白或未使用药物进行纠正),具体定义为: a) 血常规:中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;血小板计数 ≥90×109/L;血红蛋白≥90 g/L(9 g/dL); b) 肝功能:血清总胆红素(TBIL)≤1.5×正常上限(ULN);对 于肝转移或者具有Gilbert综合征病史/疑似该病的患者(持续 或复发性高胆红素血症,主要为非结合胆红素高,无溶血或肝 脏病变证据),TBIL≤3×ULN;对于无肝转移的患者,丙氨酸 氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST);在肝转 移的患者,ALT或AST≤5×ULN;c) 肾功能:肌酐(Cr)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CLcr)≥60 mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算,见附件3);尿试纸 检测结果显示尿蛋白<2+;对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+ 的患者,应进行24小时尿液采集且24小时内尿液中的蛋白含 量<1 g; d) 心功能:超声心动图显示左心室射血分数(LVEF)>50%; e) 肺功能:呼吸困难程度≤美国国立癌症研究所不良事件常见术 语标准(NCI CTCAE)1级,且在室外空气环境下血氧饱和度 (SpO₂)≥92%;
8. 预期生存期≥12周;
9. 有生育潜力的女性患者和男性患者(及其女性伴侣)必须自筛选期 至末次用药后至少6个月内采取高效的避孕措施,患者自筛选期至 末次用药后至少6个月内无生育、捐精、捐卵计划。
符合以下任何一项者不能入组本研究:
1. 合并其他类型恶性肿瘤的肺癌患者或诊断为多原发性恶性肿瘤的患 者,除外以下情况:完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌,完全 切除的任何类型原位癌;
2. 有症状的中枢神经系统转移;对于无症状脑转移或经过脑转移病灶 治疗后症状稳定≥2周的患者,符合下列所有标准,可参与本项研 究:肺部有可测量的病灶;首次试验产品治疗前14天停止激素治 疗;
3. 患有慢性阻塞性肺疾病、哮喘或对花粉、粉尘过敏者;
4. 根据干扰素-γ释放试验结果、临床症状和/或胸部影像学检查结果, 判断患者可能存在活动性或潜伏性结核分枝杆菌感染者(有证据显 示既往活动性结核感染已得到充分治疗,经研究者评估后可入组; 对于潜伏性结核,经抗结核治疗至少4周,且在随机前无肝功能损伤【ALT≤3倍正常值上限、AST≤3倍正常值上限】者,经研究者再 次评估风险可控后可以考虑继续筛选或入组);
5. 有间质性肺病史(例如,特发性肺纤维化或机化性肺炎),或现患 需要使用免疫抑制剂例如糖皮质激素来辅助治疗的活动性、非感染 性肺炎;
6. 患有需要治疗干预的活动性自身免疫性疾病者;
7. 有严重的出血性疾病史;或伴有出凝血功能障碍(实验室检查或病 史)且经研究者判断不适合接受试验产品治疗者;
8. 有心脏疾病病史或当前确诊,包括下列任何一种:
a) 近期发生心肌梗死或过去6个月内进行冠状动脉旁路移植术;
b) 未能控制的充血性心力衰竭;
c) 不稳定型心绞痛(过去6个月内);
d) 有临床意义的(有症状的)心律失常(例如,持续性室性心动 过速,无起搏器情况下有临床意义的二度或三度房室传导阻 滞);
9. 存在临床上不可控制的第三间隙积液(如胸腔积液/心包积液,不需 要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组);
10. 筛选时存在需要静脉输注抗生素或住院治疗的严重感染;或在首次 接受试验产品前4周内存在无法控制的活动性感染;
11. 既往有严重过敏史,或对BMD006、PD-1/VEGF抗体的任何活性或 非活性成分过敏者;
12. 研究者认为,患有其他代谢、血液学、肾脏、肝脏、肺、神经系 统、内分泌、心脏或胃肠道疾病等,且会使患者在参与治疗时出现 不可接受的风险;
13. 在首次接受研究产品治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至 0级或1级的毒性(不包括脱发、色素沉着)(严重程度判断采用 NCI CTCAE V5.0标准);
BMD006的剂量从RP2D的前一个剂量开始探索,向上探索一个剂 量到RP2D。计划按照“3+3”模式,每个剂量入组3-6例患者。
患者将在 D1接受BMD006联合依沃西单抗治疗治疗,后于D8和D15,接受 BMD006治疗,DLT观察期为21天,D21经研究者评估安全可耐受, 患者将在当前剂量水平下继续按照QW方案治疗6次,之后从第10周开始改为Q3W治疗,直至首次治疗治疗后52周或达到终止治疗标准。 研究过程中,患者将接受依沃西单抗固定剂量治疗,直至首次治疗治疗 后 52 周或达到终止治疗标准。患者进入治疗期的同时,将启动下一剂 量组患者的治疗治疗与观察。
若Part1 爬坡至400μg,仍未出现DLT,可由研究者根据患者的安 全性评价结果,以及 PK、PD、生物标记物等检测结果(若有),决定 是否提前开启Part2。 若Part1爬坡结束,仍未出现DLT,无法确认MTD或RP2D,可由 研究者和申办方沟通确认Part2的起始剂量。
Part3 研究过程包括筛选期(首次治疗治疗前4周内)、治疗期(首 次治疗后52周或达到终止治疗标准)、安全性随访期(4周)和长期随 访(首次治疗后2年或长期随访终点)。
Part3中符合入组要求的受试者将按1:1比例随机分配至BMD006 和依沃西联合用药组(第一组)或BMD006单药六周+两药联用组(第 二组)),两组入组人数比例为1:1,每组不少于10例,后续研究者 可根据前期安全性和有效性数据决定是否纳入更多患者,可根据实际情 况调整入组策略。两组中BMD006的剂量保持一致,初步考虑为800μ g(具体剂量由研究者决定,后续可根据Part1-3的前期研究结果调 整)。
第一组为BMD006和依沃西联合用药。BMD006前六周为每周用药 一次,自第七周开始调整为每三周用药一次,依沃西单抗每三周用药一 次。第二组为BMD006单药每周用药一次,给药六次后,由研究者评估 可获益,自第七周开始联用依沃西单抗,此后BMD006每三周用药一 次,依沃西单抗每三周用药一次。