帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究
适 应 症：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗
1、试验目的
在使用帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比化疗治疗III期、IV期或复发性子宫内膜癌的女性患者中，对pMMR受试者和所有受试者进行的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的研究。
2、试验设计
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试验分类 |
安全性和有效性 |
试验分期 |
III期 |
设计类型 |
平行分组 |
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随机化 |
随机化 |
盲法 |
双盲 |
试验范围 |
国际多中心试验 |
3、受试者信息
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年龄 |
18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) |
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性别 |
女 |
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健康受试者 |
无 |
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入选标准 |
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1 |
患有经组织学证实的III期、IV期或复发性子宫内膜癌，伴有BICR根据RECIST 1.1评估的可测量病灶或不可测量但在影像学上明显的疾病。 |
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2 |
已提供存档肿瘤组织样本或新获得的既往未进行过辐照的肿瘤病灶粗针活检或切除活检组织，用于测定MMR状态。 |
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3 |
在研究治疗首次给药前7天内评估的ECOG体能状态评分为0或1分。 |
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4 |
在签署知情同意书当天年满18岁的女性。 |
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5 |
参加临床研究的女性受试者使用的避孕药措施应符合当地有关避孕方法的规定。如果女性参与者未妊娠或哺乳，且须至少符合以下一个条件，则有资格参与研究：1. 不是WOCBP；或 2.为WOCBP，且使用高效避孕方法（失败率< 1%每年），以低用户依赖性，或禁欲的异性交往作为他们首选和日常生活方式（在长期和持久基础上禁欲），如附件5所述，在干预期间，且在使用帕博利珠单抗后至少120天或使用仑伐替尼后30天（以后发生者为准），和最后一剂次化疗后196天。研究者应评估避孕方法失败的可能性（即，不依从，最近起始）与研究干预首次给药之间的关系。在研究干预首次给药前24 h内WOCBP必须为高灵敏度妊娠试验阴性（当地法规要求的尿液或血清）。 如果尿液检查不能确定为阴性（如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须排除参与者。研究干预期间和干预后对妊娠试验的附加要求见附件2。研究者负责审查病史、月经史和最近的性行为，以降低早期未检测到妊娠妇女纳入研究的风险。 |
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6 |
受试者（或法定代表，如适用）提供参加研究的知情同意书 |
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7 |
在采用或不采用抗高血压药物的情况下BP控制充分，定义为BP≤150/90 mmHg并且在随机分组之前1周内抗高血压药物保持不变。 |
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8 |
在研究治疗第一次给药前7天内，具有足够的器官功能。 |
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排除标准 |
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1 |
患有癌肉瘤（恶性混合性mullerian肿瘤）、子宫内膜平滑肌肉瘤或其它高等级肉瘤，或子宫内膜间质肉瘤。 |
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2 |
存在中枢神经系统（CNS）转移的受试者，除非他们已经完成了局部治疗（例如，全脑放射治疗[WBRT]、手术或放射外科治疗），并且在本研究治疗开始前至少4周已经停止使用皮质类固醇治疗这一适应症。在开始研究治疗前，CNS转移的任何体征（如，放射学）或症状都必须稳定至少4周。 |
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3 |
已知患有另一种恶性肿瘤（子宫内膜癌之外），目前正在进展，或过去3年内接受过有效治疗。 注意：不排除已接受可能治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，原位导管癌、原位宫颈癌）。 |
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4 |
患有胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响仑伐替尼吸收的病症。 |
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5 |
现有≥3级胃肠道或非胃肠道瘘。 |
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6 |
具有主要血管侵袭/浸润的放射影像证据。由于存在与仑伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑主要血管的肿瘤侵袭/浸润程度。 |
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7 |
在随机分组前2周内有临床严重咯血或肿瘤出血。 |
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8 |
研究药物首次给药前12个月内有重大心血管损伤：如纽约心脏协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外（CVA）卒中，或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 |
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9 |
患有需要全身性治疗的活动性感染。 |
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10 |
在研究干预首次给药前3周内进行过大手术。备注：大手术后充分的伤口愈合情况必须经过临床评估，独立于资格审查后经过的时间。 |
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11 |
在随机分组前尚未从大手术的任何毒性和/或并发症中充分恢复。 |
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12 |
已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。 注意：筛选时不需要检测HIV，除非当地卫生当局强制要求。 |
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13 |
已知有乙肝病史（定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg] 阳性）或已知患有活性丙肝病毒（定义为检出HCV RNA[定性]）感染。注意：筛选时不需要检测乙肝和丙肝，除非当地卫生当局强制要求。 |
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14 |
曾经患有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）或当前患有肺炎。 |
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15 |
有活动性结核病已知病史（TB；结核分支杆菌）。 |
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16 |
有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的疾病史或疾病证据、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大利益。 |
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17 |
会干扰受试者配合研究要求能力的已知精神疾病或药物滥用障碍。 |
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18 |
诊断为免疫缺陷或在随机分组前7天内正在接受长期全身性类固醇治疗（每日剂量超过10 mg泼尼松当量）或任何形式的免疫抑制治疗。 |
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19 |
患有活动性自身免疫性疾病（银屑病除外），并在过去2年中需要全身性治疗（即使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身性治疗。 |
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20 |
研究期间，即从筛选访视开始至帕博利珠单抗或仑伐替尼末次给药后120天内，或化疗药物末次给药后180天内，怀孕或处于哺乳期，或计划怀孕。 |
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21 |
在治疗子宫内膜癌的任何阶段，曾经接受过全身性化疗（注意：允许与放疗同步进行的既往化疗）。 |
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22 |
随机分组前4周内曾接受过放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇，而且没有发生过放射性肺炎。对非CNS疾病进行姑息性放射治疗和阴道近距离放射治疗允许进行为期两周的洗脱。 |
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23 |
在随机分组前一周内接受过子宫内膜癌的激素治疗。 |
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24 |
曾用过任何直接靶向VEGF的血管生成药物，抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物，或作用于另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如，CTLA-4、OX 40、CD137）治疗。 |
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25 |
在第一次研究性干预前30天内接种过活疫苗。活疫苗的示例包括，但不限于以下各项：麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（chicken pox）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）、伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如，FluMist）为减毒活疫苗，因此不允许使用。 |
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26 |
已知不耐受研究性干预药物（或任何辅料）。 |
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27 |
曾接受同种异体组织/实体器官移植的受试者。 |
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28 |
当前正在参与或在随机分组前4周内已经参与试验用药物研究，或者使用了试验性器械。 注意：对于已进入其它试验性研究随访期的受试者，如果前一种研究药物末次给药和随机分组相隔已≥4周，则可以参与本研究。 |
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29 |
尿液试纸检测分析蛋白尿>1+的受试者将接受24小时尿液收集以定量评估蛋白尿。尿蛋白≥1 g/24小时的受试者不符合资格。 |
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30 |
QTc间期延长至> 480 ms（通过Fridericia公式校正）。 |
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31 |
采用多门控核素造影术（MUGA扫描）或超声心动图（ECHO）确定的左心室射血分数（LVEF）低于机构正常范围。 |
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