TILs疗法
TILs therapy
采用肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的过继细胞疗法是在20世纪80年代由Rosenberg及其同事提出的，这种癌症的个性化治疗是基于输注自体T淋巴细胞，这些T淋巴细胞是直接从手术切除的自体肿瘤中获得，通过体外生长和扩增、淋巴消耗化疗后的细胞静脉过继转移，最后利用白细胞介素-2（IL-2）增强细胞的体内扩增和增强抗肿瘤反应。
有关TILs疗法治疗实体瘤的临床试验
1黑色素瘤
TILs疗法治疗既往未接受抗PD -1治疗的晚期黑色素瘤患者的1-2期试验显示出有希望的疗效。一项3期试验中，86%的患者在之前接受抗PD -1治疗作为辅助或一线药物后出现疾病进展( NCT02278887)，临床试验结果确认了晚期黑色素瘤接受TIL治疗的患者的无进展生存期（PFS）明显长于接受伊匹单抗治疗的患者，并且总体健康相关生活质量评分更高。
TIL组和伊匹木单抗组客观缓解率（OR）分别为49%和21%；TIL组中有20% 的患者完全缓解（CR），伊匹木单抗组中有7% 的患者完全缓解（CR）
TIL组的中位总生存期（mOS）为25.8个月，伊匹木单抗组的则为18.9个月。
总之，TIL组的无进展生存期是伊匹木单抗组的2倍多，疾病进展或死亡的风险降低了50%，TILs治疗相关的不良事件更常见。
2非小细胞肺癌(NSCLC)
TILs治疗抗PD -1耐药转移性肺癌的一项单臂开放标签的1期试验(NCT03215810)结果中：在13例可评估的患者中，3例确诊缓解，11例肿瘤负荷降低，靶病变直径总和的中位最佳变化为- 35.5%，持续随访发现两名患者在1.5年后获得了完全缓解（CR）。
在探索性分析中发现，TIL治疗后可检测到识别多种类型癌症突变的T细胞，并且在应答患者中富集。治疗后外周血中新抗原反应性T细胞克隆型增加并持续存在。
以上结果说明自体TILs的细胞治疗是安全且临床有效的，可能成为转移性肺癌的一种新的治疗策略。
主要入排标准   Inclusion Criteria
1. 自愿加入研究，签署知情同意书，愿意而且能够遵守方案的18-70 岁受试者；
2. 经组织学或细胞学诊断的晚期复发或转移性实体瘤（包括卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌、尿路上皮癌）；
3. 经标准治疗后出现疾病进展（影像学评估），或标准治疗方案不耐受，或受试者拒绝其他治疗方案，或研究者判断其他治疗方案预期较难获益；
4. 至少有一个短轴值为 15 mm 的可切除病灶（或至少能分离出重量≥1.0g 的组织块）；或通过针芯活检（需要至少 1.0 g，约 2 针 18G穿刺针穿刺样本以提取肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）；
5. 取样后还应至少有一个可测量靶病灶（根据 RECIST V1.1 标准的定义），不应选择既往放疗区域（或其他局部治疗）的病灶作为靶病灶，除非治疗在筛选前≥3 个月进行，且已证明该特定病灶出现疾病进展；
6. ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分；
7. 预期寿命至少 3 个月；
8. 具有充分的器官和骨髓功能等。
主要排除标准 Exclusion Criteria
1. 曾经进行器官移植或先前进行细胞移植者；
2. 已知对研究药物的任何成分有超敏反应史的受试者：
淋巴细胞清淋预处理药物以及 IL-2；
氨基糖苷类抗生素（即庆大霉素），庆大霉素超敏反应皮肤试验阴性患者除外；
BEN101 注射液输液产品配方的任何成分，包括二甲基亚砜（DMSO），人血清白蛋白（HSA）；
3. 活动性的中枢神经系统（CNS）转移（稳定期脑转移，3 个月内无需药物治疗，无激素依赖者除外）；
4. 患有活动性疾病，导致参与研究风险增加的患者，包括：需要系统性抗生素治疗的活动性全身感染、凝血障碍或其他心血管、呼吸系统或免疫系统的活动性重大躯体疾病；
5. 活动性丙型肝炎受试者（丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血 HCV RNA 阳性者）；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒初筛抗体阳性者；活动性乙型肝炎受试者（乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，同时外周血乙型肝炎病毒（HBV） DNA 定量大于研究中心检测正常值上限的受试者），乙型肝炎受试者在研究期间需要持续接受治疗并保持稳定；
6. 既往免疫缺陷史（任何形式的原发性或获得性免疫缺陷者），目前长期使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。接受类固醇作为肾上腺皮质功能不全替代疗法的患者，每天≤10 mg 泼尼松龙或其他等量类固醇治疗的受试者可以入组；
7. 在过去3年内曾患有其他原发性恶性肿瘤的患者（除外：乳腺癌、子宫颈或膀胱原位癌；局限性前列腺癌; 已得到充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌）；
8. 在签署知情同意书前 28 天内接受了活疫苗或减毒疫苗者；
9. 既往接受过其它细胞治疗产品；
10. 既往出现≥3 级免疫介导的 AE（包括被认为与药物相关和细胞因子释放综合征的 AST/ALT 升高），被认为与先前的免疫调节治疗（如免疫检查点抑制剂，辅助刺激剂等）相关，并且需要免疫抑制治疗的不能入组；
11. 入组（肿瘤样本采集）前，患者因既往任何治疗或手术而产生的毒性反应未恢复至≤1 级（根据 CTCAE V5.0 评价标准），除外：脱发、≤2 级外周神经病变、支持治疗期间保持稳定的事件（如经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）、或其他经研究者评估无安全风险的事件；