SYS6043-001研究设计-乳腺癌目标人群-10月入组30例HR阳HER2阴
至少一线标准治疗失败，化疗线数不超过3线;
未经喜树碱ADC治疗;
B7H3表达(>1+,1%)
HER2阴性乳腺癌(HR阳HER2阴，三阴性);.
HER2阴性定义:HER2表达0,1+，2+日FISH阴:
项目优势:
创新性:同类B7H3-ADC产品未在乳腺癌适应症中探索，仅SYS6043在乳腺癌中探索;人群广:乳腺癌患者80%高表达B7H3，HER2阴性乳腺癌占乳腺癌约80%;安全性好:产品半衰期短，Q3W给药药物蓄积少，安全性好，3级AE发生率低;疗效好，项目3例乳腺癌患者出现好的的疗效信号(4例PR，1例缩小SD)
入选标准 除非另有说明，否则下列入选标准同时适用于la期和 Ib期研究。参与者必须符合以下所有标准方可入选:
1.年龄18-75(含)周岁(以签署知情同意书当天为准)。
2.经组织学或细胞学确认的晚期/不可切除或转移性实体瘤，在标准全身治疗期间或之后疾病复发或进展，或标准治疗不耐受，无可用标准治疗。
3.根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)至少有一个可测量病灶。仅有骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)参与者，与中办方讨论是否适合入组。
4.参与者预期生存期>3个月。
5.ECOG 评分0-1分且入组前28天内没有发现评分恶化者。
6.入组前28天内的ECHO或MUGA显示LVEF≥50%。
7.重要器官功能在入组前7天内符合下列要求:
a.血常规(采样前7天内未接受过全血、红细胞、血小板输注，并且未接受过造血刺激因子(G-CSF或GM-CSF)、促红细胞生成素[EPO]、促血小板生成素[TPO]药物纠正血细胞数):
中性粒细胞计数 ANC ≥1.5x109/L;
血小板计数PLT ≥100x109/L;
血红蛋白HGB ≥9 g/dL。
b.血生化:
血清肌酐≤1.5xULN;
血清总胆红素TBIL ≤1.5xULN(具 Gilbert's综合征参与者可放宽至3xULN);丙氨酸氨基转移酶ALT和天门冬氨酸氨基转移酶AST≤2.5xULN(肝细胞癌或肝转移者≤5.0xULN)。血清白蛋白≥30 q/L。c.凝血功能:
活化部分凝血活酶时间(APTT)和国际标准化比率(INR)<1.5xULN(未接受抗凝治疗;接受抗凝治疗的患者需在治疗目标范围内目剂量稳定)。
8.既往任何治疗引起的毒性反应已恢复至CTCAE5.0标准≤1级或基线水平(脱发、疲劳、外周神经病等研究者认为对参与者无安全性风,险的其他毒性除外)。
入选标准除非另有说明，否则下列入选标准同时适用于la期和Ib期研究。参与者必须符合以下所有标准方可入选:
13.小细胞肺癌参与者(适用于lb期阶段队列1):
1)经病理学确诊的局部晚期或转移性小细胞肺癌。
2)
经标禕扢吵絆恩麗厄冯艿吆螟敘圩圏陶餐芼肜噸崩峱巧蹇薌佽搗潑鎮艤慶绰洚ゎ孚肺含针对ES-SCLC的至少一线含铂方案(联或不联PD.1PD-L1抑制剂)治疗后出现疾病复发,进展，含铂化疗至少2周期目无化疗间隔>30天。既往未接受过伊立替康、拓扑替康或任何其他拓扑异构酶!抑制剂(包括研究性TOP1抑制剂)
3)
14.肺鳞状细胞癌参与者(适用于lb期阶段队列2):
1经Ệ仔亜逆Ð葡盹骗Ωī酌荀自走年学ⓧ铻о愛胺衘|赀遇频的局部晚期或转移性肺鳞状细胞癌。
2)经中心实验室检测B7-H3表达阳性。
3经标准系统性治疗失败，需包含针对晚期/转移阶段的含铂方案化疗和/或PD-1/PD-L1抑制剂治疗。
15.食管鳞状细胞癌参与者(适用于Ib期队列3):
1) 经病理学确诊的局部晚期或转移性食管或食管胃交界部鳞癌(允许纳入食管腺鳞)。
2)经中心实验室检测B7-H3表达阳性。
3)
经标准系统性治疗失败，需包含针对晚期/转移阶段的含铂方案化疗和1或PD-1PD-L1抑制剂治疗，若铺助)新辅助治疗期间或者结束后6个月内出现疾病进展，则认为辅助!
新辅助治疗是一个针对晚期疾病的一线系统性治疗。
1腐三礒拣械凝狲夸蒴貸垟坜酥扒走歌癪铉园颊觇柢鲍錙醤雕痰記泪櫨駄鰠稿参与者(适用于1b期队列4):
经病理学确诊的局部晚期或转移性官颈癌(病理类型包括鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞癌)，不适合根治性手术或根治性放射治疗。1)2)经标准系统性治疗失败，需包含既往晚期/转移阶段的含铂方案化疗和/或PD-1/PD-L1抑制剂治疗。17.头颈鳞状细胞癌参与者(适用于Ib期队列5):
经病理学确诊的局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌(口腔、口咽、下咽、喉)，不适合根治性手术或根治性放射治疗。1)2)经标准系统性治疗失败，需包含既往经一线含铂方案化疗和1或PD-1/PD-L1抑制剂治疗后疾病进展，晚期转移阶段接受过不超过2线系统性治疗(新辅助/辅助化疗期间或
未次用药后6个月内进展可视为一线化疗失败)。
3
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彩像学检查明确显示肿瘤未侵犯主要血管(如颈动脉)。
首次用药前28天内未出现过≥3级(CTCAE 5.0标准)的肿瘤相关出血事件。
入选标准除非另有说明，否则下列入选标准同时适用于la期和Ib期研究。参与者必须符合以下所有标准方可入选:
18.转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)参与者(适用于Ib期队列6):
7)经病理学确诊的前列腺腺癌(除外神经内分泌分化或小细胞成份)。
2)首次鲞偱阴臌走棠药鶩艿28天内，存在经CT、MRI或骨扫描成像确认的转移性病灶。
3在雄激飆沔儔珝氧剥夺治疗(或双侧阴囊切除术)期间出现符合PCWG3 标准的前列腺癌进展。
A、首次用药前血清睾酮达到去势水平(<50 ng/dL或1.7 nmol/L)。
5)研究期间可以持续使用 LHRH 激动剂或 LHRH 拮抗剂进行雄激系剥夺治疗(ADT)或既往接受过双侧宰丸切除术(手术去势)。6既往接受过药物雄激索剥夺治疗(或双侧阴囊切除术)和新型内分泌治疗(例如阿比特龙、恩扎鲁胺、阿帕鲁胶、达罗他胺)治疗，并且已经出现疾病进展,
T既往经多西他赛治疗失败。
8)伴有HRR突变的患者需接受过PARP抑制剂(如奥拉帕利)治疗。
19.肝细胞癌(适用于Ib期队列7):
1)经病撈仗学愨恓睥确诊的局部唤期或转移性肝细胞痕，不适合根治性局部治疗，
2)经中心实验室检测B7-H3表达阳性。
3鎊畾躁軹昽趼经标准系统性治疗失败，需包含既往晚期/转移阶段PD-1PD-L1抑制剂及TK(索拉非尼、仑代替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼、多纳非尼等)治疗，并且已经出现疾病进展.。4)根据巴塞罗那临床肝癌分期系统(BCLC)C期或B期(不适合手术,局部治疗，包括消融治疗、介入和放射治疗)或CNLC(中国肝癌分期)1川期(不适合手术,局部治疗
包括消融治疗、介入和放射治疗)。
肝脏功能酲紊hild-Pugh评分为A级。5)
6合并严重食管静脉曲张需接受过治疗且目前不存在出血风险20.B7-H3表达阳性实体瘤(适用于Ib期队列8):
经病理学确诊的局部晚期或转移性实体瘤，以HER2阴性乳腺癌(包括三明性乳腺癌、HR+HER2-乳腺癌)、非鳞状非小细胞肺癌、结育肠癌、卵巢癌、子官内膜癌、软
1)
组织肉瘤等为主。
3经中心实验室检测B7-H3表达阳性(子宫内膜除外)。
3)晚期/转移阶段接受至少一线标准治疗期间或之后疾病复发或进展，或标准治疗不耐受，或无可用标准治疗。
排除标准除非另有说明，否则下列排除标准同时适用于!a期和lb期研究。符合以下任一标准的参与者将从本研究中排除:
1.既往接受过 B7-H3 靶向治疗。
2.既往接受过拓扑异构酶抑制剂抗体偶联药物治疗(例如德曲妥珠单抗等)，仅适用于1a期PK扩增以及1b队列扩展阶段。3.有症状的充血性心脏衰竭(CHF)(纽约心脏病协会[NYHA] |I-IV 级)或需要治疗的严重心律失常病史,4.入组前 6 个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史。
5.根据三次 12 导联心电图(ECG)检查结果，男性和女性经 Fredericia 公式校正的平均 OT间期(QTCF)延长至>470 秒(ms)。
6.无法或不愿意停用已知会延长 QT 间期的合并用药。7.既往有需要糖皮质激素治疗的间质性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎病史(如 非感染性间质性肺炎、肺间质纤维化和重度放射性肺炎)或当前有间质性肺病/非感染性肺炎，或在筛选时通过影像学检查疑似患有此类疾病。
8.有基础肺部疾病病史，包括但不限于研究治疗开始前3个月内的肺栓塞、重度哮喘、重度COPD、限制性肺疾病和其他具有临床意义的肺损害或需要补充供氧。
9.在筛选时记录的或疑似有累及肺部的任何自身免疫性疾病、结缔组织疾病或炎症性疾病(例如，类风湿性关节炎、舍格伦综合征、肉状瘤病等)。
10.存在未受控制的感染，需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药。11.已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、目前活动性梅毒感染(即梅毒螺旋体抗体(RPR或TRUST)阳性或存在需要系统性治疗者)。12.活动件病毒性肝炎参与者(乙,肝表面抗原阳性和/或乙肝核心抗体阳件目HBV DNA 21000楼贝/ml或20001U/ml;丙肝病毒(HCV)阳性目HCV RNA高于分析方法检测下限)。
SYS6043产品信息
SYS6043是一款靶向B7-H3的ADC药物。临床前结果显示药效学、安全性均优于阳性参照药物，有潜力成为一种疗效、安全性更优的ADC产品用于满足晚期实体瘤患者临床需求。
产品信息
分子量
抗体
连接子
小分子毒素载荷
SYS6043(B7H3 ADC)
154.4KD
人源化抗B7H3单克隆抗体，lgG1型
可裂解型
JS-1(拓扑异构酶I抑制剂，喜树碱类)
药物抗体比(DAR)
作用机理
抗体特异性结合到表达B7H3的肿瘤细胞表面并诱导内化入细胞，组织蛋白酶特异性裂解释放小分子毒素JS-1，导致DNA损伤，诱导肿瘤调亡。且JS-1发挥旁观效应非特异性杀伤周围B7H3阴性肿瘤细胞。
与免疫细胞如T细胞、NK细胞等细胞表面B7-H3-受体结合，解除免疫细胞的抑制状态，改变免疫抑制微环境，达到抗肿瘤的作用。
潜在适应症
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、食管鳞瘗(ESCC)、子宫内膜癌(EC)、宫颈癌(CC)、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、头颈鳞癌(HNSCC)等。
