纳入标准:
筛选期内必须符合以下所有标准方可入组:年龄18-75周岁(含),性别不限:
经组织学或细胞学确诊(需提供病理报告)的不可根治性切除的转移性结直肠癌(AJCC8IV期),病理类型为腺癌,经中心实验室确认RAS、BRAF、EGFR ECD和PIK3CA 20外显子均为野生型,既往报告或中心实验室检查显示为非dMMRMSI-H:已知HER2强阳性者(IHC3+)不符合入组要求:
能够提供符合中心实验室检测要求的肿瘤组织切片,或同意接受
3)參乌肿瘤组织活检,以进行生物标记物检测:
既往至少接受过针对转移性结直肠癌的二线系统性抗肿瘤治疗后进展,或不耐受者。参与者须接受过以氪尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,可联合或不联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗。未使用过瑞戈非尼、呋喹替尼治疗(注:如果参与者因疾病进展以外的原因停止治疗,则认为参与者对这此种治疗不耐受)基线至少存在一个符合RECIST v1.1标准定义的可测量病灶。既往接受过放疗等局部治疗的病灶,明确进展后可作为靶病灶:6)ECOGPS体能状态评分0或1分;
1掟预期寿命至少为3个月:
81鑄主要器官和骨髓功能在首次研究药物给药前7天内,在非干预状态下,符合下列标准:
血常规:
中性粒细胞绝对计数≥1.5x109/L
血小板>100x10%L
血红蛋白>90 gL
血萭缍凝生鶉鮰遵俭邯醌悄阻:矙妞倏纪
血清肌酐≤1.5xULN,或肌酐清除率>60mL/min(使用Cockerof-G擠∧条努馏探b匆脬庹雜喃並澜豚亙觉漷吾靇衡僻炎钇簕饉碸蒙豢ゴ炷鶥靂【隔诉)
总胆红素≤1.5xULN(有肝转移者≤3xULN)
AST和ALT≤3xULN(有肝转移者≤5xULN)
凝血功能:
国际标准化比值或凝血酶原时间≤1.5xULN
A鏌滓鯖爽TT≤1.5xULN
参与者须在试验前对本研究知情同意,并自愿签署书面的知情同9)意书。排除标准:
符合以下任一项则不得参与本研究:
在首次研究药物给药前4个月内接受过EGFR抑制剂(如西1)单抗)系统治疗的参与者:
2)中枢神经系统转移或脑膜转移者。经过针对性放疗或手术治疗,在无药物对症处理条件下无症状和体征者可以入组:
3)肿瘤侵及重要动脉导致高危出血风险,有明显穿孔风险或已经形成瘘管者:
4)未控制的或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液:5)既往抗肿瘤治疗(包括放疗)的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0评价≤1级(脱发、乏力等一些研究者判断无安全性风险的毒性除外):
6)首次使用研究药物给药前5年内已诊断为第二原发恶性肿瘤:经有效治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经有效切除的原位宫颈癌和/或乳腺癌除外;
在首次使用研究药物前 21天内接受过化疗、生物治疗、靶向治疗飞等抗肿瘤治疗,其中:口服小分子靶向药物为首次使用研究药物前14天或已知的药物的5个半衰期内(以时间长者为准):放疗为首次使用研究药物前 14天内:有抗肿瘤适应症的中药或中成药为首次使用研究药物前7天内:
在首次使用研究药物给药前28天内或计划在研究期间接受活疫苗或减毒活疫苗;
在首次研究药物给药前14天内使用过免疫抑制药物,不包括鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖
皮质激素(即不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)或预防造影剂过敏而使用激素;
在首次使用研究药物给药前14天内使用CYP3A4诱导剂,或10)14鶉焓齿腠傣内使用CYP3A4 强抑制剂或 UGTIA1强抑制剂或 UGTIA9强抑制剂者,或研究期间不能暂停使用以上药物者;在首次使用研究药物给药前14天内接受过针对局部病灶的姑息性治疗(包括局部放疗或其他局部治疗):12)在首次使用研究药物给药前28天接受过外科大手术(不包括穿刺活检)或出现过严重创伤性外伤:
13)有严重的心血管疾病史,包括但不限于:
a.有完全性左束支传导阻滞或Ⅲ度房室传导阻滞:
b.不稳定型心绞痛,及6个月内发生过心肌梗死:
c.基线期QT/QTc间期延长者(QTcF男性>450ms,女性>480
ms ):
d.严重心律失常,且经研究者判断对本试验有影响的:
e.基线超声心动图或多门控采集技术显示左室射血分数≤50%;
1心力衰竭,NYHA 分级为I级及以上:
g控制不良的高血压(尽管使用了最优治疗,但血压大于等于160/110 mmHg);
h.既往或当前患有心肌病,且经研究者判断对本试验有影响的目前存在有间质性肺炎/肺病;14)自身免疫性疾病病史(近1年不需要使用系统治疗且病情稳定的15)银屑病/脱发/白癜风、使用稳定剂量且血糖控制稳定的1型尿病、亚临床甲减、甲状腺功能减退不需要使用激素替代治疗或经激素替代治疗病情稳定以及其他经研究者判断适合的疾病除外);免疫缺陷病史,包括 HIV 检测阳性,或患有其他获得性、先天免疫缺陷疾病,或有器官移植史:
16)
具有需要全身抗感染(如抗生素、抗病毒或抗真菌药物)治疗的17)感染性疾病(经研究者判断给予试验用药品后感染相关风险可控者除外);
人群类型
经组织学或细胞学确认为不可根治切除的转移性结直肠腺癌(AJCC分期:IV期),既往二线或以上标准治疗(含尿类、奥沙利铂和伊立替康)失败的RAS、BRAF、EGFRECD、PIK3CA20外显子为野生型的晚期结直肠癌参与者。
试验组:JMT0I联合伊利替康。JMT1016.0mgkg,伊利替康180mg/mm?,静脉滴注给药,每14天(Q2W)给药一次,每28天(O4W)为一个治疗周期。
对照组:标准治疗(瑞戈非尼)。采用瑞戈非尼说明书用法用量:每次160mg,每天1次,连续服用21天后,休息7天。每28天(O4W)为一个治疗周期。
筛选期完成筛选检查和评估,符合入选标准的参与者进入试验期,每个治疗周期给药前完成安全性检查和评估,按照方案规定给药频率进行治疗。釡踱輓剿坪峡持续治疗至参与者出现PD、死亡、毒性不耐受、开始新的抗肿麃娠鄆囔娭鼍茀βⓧ騉焘辘葳绲½翰疗、参与者主动要求结束治疗或研究者判定不适合进一步治疗(以先发生者为准)。
疗效评估
由研究者和 BIRC 根据RECIST v1.1标准分别评估所有参与者抗肿瘤客观疗效肿瘤影像学评价。从首次给药日期开始,每28天(4天)进行一次肿瘤影像学评估,至第16周后每56天(7天)进行一次肿瘤影像学评估,直至PD、死亡、开始新的抗肿瘤治疗或主动退出试验。研究者可根据临床需要增加计划外肿瘤评估。
对于基于RECISTv1.1标准首次判定为CR或者PR的参与者,需至少间隔4周后再次影像学检查确认,该疗效确认检查日期如果距离下一次计划的肿瘤评估日期间隔≤4周,则跳过下一次计划的肿瘤评估。否则,按计划进行下一次肿瘤疗效评估。
如果参与者因非影像学确证的PD终止治疗,进入疾病随访,按原计划颊繹纱颥皇蔞匣拿喫奓ㄖ咼稞进行影像学评估,直到影像学 PD、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、主动退出试验、失访或研究终止(以先发生者为准)。安全性评估
对体格检查、生命体征、ECG、超声心动图、安全性实验室指标变化进行詒亖澳分析总结,报告TEAES和SAEs的严重程度、发生率以及和研究药物的相关性等。
药代动力幀学评估样本采集时间详见表1-2,用于检测血清JMT101浓度。对照组参与者不进行药代动力学样本采集。免耠奄摽擄镏棡铆埌隙踪嗱妒鰳缃籬垾罉赖月蓉牖阡懟䖝筌セ䆂嶴噗晓估
样本采集时间详见表1-2,分离的血清样品将首先用于JMT101的ADA 检测,ADA阳性的样品将进一步检测Nab 和滴度。对照组参与者不进行免疫原性样本采集。
随访
末次给药后进入随访期,其中安全性随访日期为末次用药后30天(+肤7天)或开始新的抗肿瘤治疗前(以先发生者为准),进行安全性评估和肿瘤评估。
如癬确黜ぽ襪暸饷黌渎健倣髯吿影妍欞缆釺複潐蹶”吔俩沔考货餒慶鴦喙软因非影像学确证的PD终止治疗,则进入疾病随访阶段,根据疗效评估随访频率进行随访。所有参与者末次给药后每60天(+14天)进行生存随访。